Skitsofrenian kognitiivisten ja negatiivisten oireiden hoito N-asetyylikysteiinillä (NAC2)

Skitsofrenia on vakava mielisairaus, johon liittyy hallusinaatioita ja harhaluuloja (positiiviset oireet), emotionaalista vetäytymistä ja vähentynyttä ekspressiivisuutta (negatiiviset oireet) sekä muistion, huomioimiseen ja sosiaaliseen vuorovaikutukseen liittyviä ongelmia (kognitiivinen heikentyminen). Positiivisia oireita, taudin tunnistetuimpia piirteitä, voidaan hoitaa tehokkaasti saatavilla olevilla psykoosilääkkeillä. Kognitiiviset puutteet ja negatiiviset oireet liittyvät kuitenkin läheisemmin skitsofrenian toiminnalliseen lopputulokseen, ja silti tämän tyyppisille puutteille ei ole hyväksyttyä hoitoa (1, 2).

Eräs merkittävä teoria ehdottaa, että nämä puutteet ja oireet johtuvat aivojen tärkeimmän kiihottavan välittäjäaineen, glutamaatin, toimintahäiriöistä (3) kahdella eri tavalla. Ensinnäkin uskotaan, että heikentynyt signalointi glutamaattireseptoreista inhiboivissa hermosoluissa johtaa liialliseen glutamaattiaktiivisuuteen prefrontaalisessa aivokuoressa, mikä johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen (2). Tämä heikentynyt signalointi glutamaattireseptoreista voi johtua siitä, että glutamaattia on liian vähän reseptoreissa, joissa on mGlu2/3-alayksiköitä inhiboivissa hermosoluissa. Toisessa mekanismissa glutamaattireseptoreita ympäröivät liialliset hapettavat lajit skitsofreniassa aiheuttavat reseptorin vajaatoimintaa (2). Glutationi, aivojen tärkein oksidatiivista stressiä vastaan ​​suojaava molekyyli, suojaa tätä vastaan. Tärkeää on, että glutationin todettiin olevan 52 % pienempi skitsofreniapotilaiden mediaalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa verrattuna kontrolleihin (4). Rotilla glutationin synteesin estäminen aiheutti kognitiivisia puutteita, ja tuore tutkimus osoitti käänteisen korrelaation glutationin ja negatiivisten oireiden välillä potilailla (5,6). On huomattavaa, että on olemassa aine, joka vaikuttaa sekä glutamaattiin että glutationiin: ravintolisä N-asetyylikysteiini eli NAC.

NAC on turvallinen ja laajalti saatavilla oleva ravintolisä, joka voi muuttaa skitsofrenian patofysiologiaa vaikuttamalla sekä glutamaattiin että glutationiin. Glutamaattijärjestelmässä NAC vaikuttaa inhiboiviin hermosoluihin palauttaen inhiboivan sävyn glutamaattihermoille etukuoressa (7). Vuonna 2012 julkaistu tutkimus osoitti, että NAC normalisoi glutamaattitasot kokaiiniriippuvaisten potilaiden cingulate cortexissa (8). On huomattava, että NAC on myös glutationin esiaste, ja NAC:n antaminen lisää seerumin glutationipitoisuuksia (9, 10). Yhdessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa NAC:n antaminen korreloi skitsofreniapotilaiden negatiivisten oireiden paranemisen kanssa (11). Ehdotamme, että tutkitaan NAC:n oletetun terapeuttisen hyödyn mekanismeja skitsofreniapotilaille ja tutkitaan sen vaikutusta negatiivisiin oireisiin ja kognitioon.

Tässä tutkimuksessa käytämme magneettiresonanssispektroskopiaa (MRS) mittaamaan glutamaattitasoja prefrontaalisessa aivokuoressa olettaen, että NAC normalisoi ja siten vähentää glutamaattitasoja. Mittaamme glutationitasoja sekä MRS- että seerumitasoilla olettaen, että NAC lisää glutationipitoisuutta aivoissa ja systeemisesti. Mittaamme negatiivisia oireita ennen NAC-hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen olettaen parannusta NAC-hoitoryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna kirjallisuuden havaintojen perusteella. Lopuksi, tutkivana tavoitteena, mittaamme MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) -akun suorituskykyä ennen ja jälkeen NAC-hoidon testataksemme NAC:n vaikutuksia kognitioon skitsofreniassa.

Suoritamme satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen NAC:lla (päivittäinen kokonaisannos 2400 mg) tai lumelääkevalmisteella 8 viikon ajan 40 potilaalle, joilla on diagnosoitu skitsofrenia tai skitsoaffektiivinen häiriö.

• Erityinen tavoite 1: Vertaa glutamaattia molemminpuolisessa dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa ennen ja jälkeen NAC:n vs. lumelääkehoitoa käyttämällä MRS:ää

  o Hypoteesi 1: Prefrontaalinen glutamaattipitoisuus normalisoituu (vähenee) NAC-hoidon jälkeen, mutta ei lumelääkehoidon jälkeen.

• Erityinen tavoite 2: Vertaa glutationia mediaalisessa esiotsakuoressa ennen ja jälkeen NAC-hoidon vs. lumelääkehoitoa käyttämällä MRS:ää

  • Hypoteesi 2a: Mediaaalinen prefrontaalinen aivokuoren glutationipitoisuus paranee (lisääntyy) NAC-hoidon jälkeen, mutta ei lumelääkettä
  • Hypoteesi 2b: Seerumin glutationipitoisuus nousee NAC-hoidon jälkeen, mutta ei lumelääkehoidon jälkeen

• Erityinen tavoite 3: Vertaa negatiivisia oireita ennen NAC-hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen lumelääkkeeseen

  o Hypoteesi 3: Negatiiviset oireet paranevat NAC-hoidon jälkeen, mutta eivät lumelääkkeellä

• Tutkiva tavoite: Arvioi MCCB:n suorituskykyä ennen ja jälkeen NAC-hoidon vs. lumelääke

Viitteet

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. Pitäisikö skitsofreniaa hoitaa neurokognitiivisena häiriönä? Skitsofrenia bulletin 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. Vallankumouksesta evoluutioon: Skitsofrenian glutamaattihypoteesi ja sen vaikutus hoitoon. Neuropsychopharmacology 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Kohdistus metabotrooppisiin glutamaattireseptoreihin skitsofrenian kognitiivisten oireiden hoitoon. Psychopharmacology (Berl) 174, (2004).
4. Do, K. Q. et ai. Skitsofrenia: glutationivaje aivo-selkäydinnesteessä ja eturintamassa in vivo. European Journal of Neuroscience 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. Matala aivojen glutationi ja askorbiinihappo, jotka liittyvät dopamiinin sisäänoton estoon rotan kehityksen aikana, aiheuttavat pitkäaikaisen kognitiivisen vajaatoiminnan: merkitys skitsofrenian kannalta. Neurobiology of Disease 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et ai. Negatiivinen korrelaatio aivojen glutationitason ja skitsofrenian negatiivisten oireiden välillä: 3T 1H-MRS -tutkimus. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. The lupaus N-asetyylikysteiinistä neuropsykiatriassa. Trends in Pharmacological Sciences 34, 168-178 (2013).