Tratamiento de los síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia con N-acetilcisteína (NAC2)

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave asociada con alucinaciones y delirios (síntomas positivos), aislamiento emocional y disminución de la expresividad (síntomas negativos) y problemas de memoria, atención e interacción social (deterioro cognitivo). Los síntomas positivos, las características más reconocibles de la enfermedad, pueden tratarse eficazmente con los medicamentos antipsicóticos disponibles. Sin embargo, los déficits cognitivos y los síntomas negativos están más estrechamente relacionados con el resultado funcional en la esquizofrenia y, sin embargo, no existe un tratamiento aprobado para este tipo de déficits (1,2).

Una teoría destacada propone que estos déficits y síntomas surgen de receptores disfuncionales para el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro, el glutamato (3), de dos maneras diferentes. En primer lugar, se cree que la disminución de la señalización de los receptores de glutamato en las neuronas inhibitorias conduce a una actividad excesiva de glutamato en la corteza prefrontal, lo que provoca un deterioro cognitivo (2). Esta disminución de la señalización de los receptores de glutamato puede deberse a que hay muy poco glutamato presente en los receptores con subunidades mGlu2/3 en las neuronas inhibidoras. En un segundo mecanismo, el exceso de especies oxidantes que rodean a los receptores de glutamato en la esquizofrenia provoca hipofunción del receptor (2). El glutatión, la molécula protectora más importante contra el estrés oxidativo en el cerebro, protege contra esto. Es importante destacar que se encontró que el glutatión era un 52 % más bajo en la corteza prefrontal medial de los pacientes con esquizofrenia en comparación con los controles (4). En ratas, la inhibición de la síntesis de glutatión produjo déficits cognitivos y un estudio reciente mostró una correlación inversa entre el glutatión y los síntomas negativos en los pacientes (5,6). Sorprendentemente, hay un agente que afecta tanto al glutamato como al glutatión: el suplemento dietético N-acetilcisteína o NAC.

NAC es un suplemento dietético seguro y ampliamente disponible que puede alterar la fisiopatología de la esquizofrenia al afectar tanto al glutamato como al glutatión. Dentro del sistema del glutamato, la NAC actúa sobre las neuronas inhibitorias para restaurar el tono inhibitorio sobre las neuronas glutamatérgicas en la corteza frontal (7). Un estudio publicado en 2012 mostró niveles de glutamato normalizados por NAC en la corteza cingulada de pacientes dependientes de la cocaína (8). Sorprendentemente, la NAC también es el precursor del glutatión, y la administración de NAC aumenta las concentraciones séricas de glutatión (9,10). En un estudio aleatorizado controlado con placebo, la administración de NAC se correlacionó con una mejoría en los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia (11). Proponemos investigar los mecanismos del beneficio terapéutico putativo de NAC para pacientes con esquizofrenia y explorar su impacto en los síntomas negativos y la cognición.

En este estudio, utilizaremos la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) para medir los niveles de glutamato en la corteza prefrontal, con la hipótesis de que la NAC normalizará y, por lo tanto, reducirá los niveles de glutamato. Mediremos los niveles de glutatión tanto con MRS como con los niveles séricos, con la hipótesis de que la NAC aumentará los niveles de glutatión en el cerebro y sistémicamente. Mediremos los síntomas negativos antes, durante y después del tratamiento con NAC, con la hipótesis de una mejora en el grupo de tratamiento con NAC en comparación con el placebo, según los hallazgos de la literatura. Finalmente, como objetivo exploratorio, mediremos el rendimiento en la batería cognitiva de consenso MATRICS (MCCB), antes y después del tratamiento con NAC, para probar los efectos de NAC en la cognición en la esquizofrenia.

En 40 sujetos con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, realizaremos un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con NAC (dosis diaria total de 2400 mg) o placebo durante un período de 8 semanas.

• Objetivo específico 1: comparar el glutamato en la corteza prefrontal dorsolateral bilateral antes y después del tratamiento con NAC versus placebo usando MRS

  o Hipótesis 1: la concentración de glutamato prefrontal se normalizará (reducirá) después del tratamiento con NAC, pero no después del tratamiento con placebo.

• Objetivo específico 2: Comparar el glutatión en la corteza prefrontal medial antes y después del tratamiento con NAC versus placebo usando MRS

  • Hipótesis 2a: La concentración de glutatión cortical prefrontal medial mejorará (aumentará) después del tratamiento con NAC, pero no con placebo
  • Hipótesis 2b: los niveles séricos de glutatión aumentarán después del tratamiento con NAC, pero no con el placebo

• Objetivo Específico 3: Comparar los síntomas negativos antes, durante y después del tratamiento con NAC vs. placebo

  o Hipótesis 3: Los síntomas negativos mejorarán después del tratamiento con NAC, pero no con placebo

• Objetivo exploratorio: evaluar el rendimiento en el MCCB antes y después del tratamiento con NAC frente a placebo

Referencias

1. Green, M. F. & Nuchterlein, K. H. ¿Debe tratarse la esquizofrenia como un trastorno neurocognitivo? Boletín de esquizofrenia 25, 309-318 (1999).
2. Moghaddam, B. & Javitt, D. De la revolución a la evolución: la hipótesis del glutamato de la esquizofrenia y su implicación para el tratamiento. Neuropsicofarmacología 37, 4-15 (2011).
3. Moghaddam, B. Apuntando a los receptores metabotrópicos de glutamato para el tratamiento de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia. Psicofarmacología (Berl) 174, (2004).
4. Do, K. Q. et al. Esquizofrenia: déficit de glutatión en líquido cefalorraquídeo y corteza prefrontal in vivo. Revista Europea de Neurociencia 12, 3721-3728 (2000).
5. Castagné, V., Rougemont, M., Cuenod, M. & Do, K. Q. El glutatión cerebral bajo y el ácido ascórbico asociados con la inhibición de la captación de dopamina durante el desarrollo de la rata inducen un déficit cognitivo a largo plazo: relevancia para la esquizofrenia. Neurobiología de la enfermedad 15, 93-105 (2004).
6. Matsuzawa, D. et al. Correlación negativa entre el nivel de glutatión cerebral y los síntomas negativos en la esquizofrenia: un estudio 3T 1H-MRS. PLoS ONE 3, e1944 (2008).
7. Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. La promesa de la N-acetilcisteína en neuropsiquiatría. Tendencias en Ciencias Farmacológicas 34, 168-178 (2013).