Oksidatiivinen stressi suoliston metaplasiassa ja metabolisessa oireyhtymässä

JOHDANTO:

Suolen metaplasiaa (IM) pidetään syöpää edeltävänä vauriona, ja se liittyy hyvin pieneen mahasyövän riskin lisääntymiseen. Yleisesti ottaen pikaviestinnän hallinnasta ei ole yleisesti hyväksyttyjä ohjeita. Äskettäin European Endoscopic Society ja muut eurooppalaiset akateemiset yritykset ovat kehittäneet näyttöön perustuvia ohjeita IM-potilaiden hoitoon. Nämä ohjeet korostivat lisääntynyttä syöpäriskiä potilailla, joilla on mahalaukun surkastuminen ja IM sekä staging-tarve tapauksissa, joissa on korkea-asteinen dysplasia. IM:n riskitekijöitä ovat Helicobacter pylori -infektio, korkea NaCl:n saanti, tupakointi, alkoholin käyttö ja krooninen sappirefluksi. Suolistotyyppisen mahan adenokarsinooman kehittymisen tapahtumien neljän vaiheen järjestys sisältää: Ei-atrofinen gastriitti, multifokaalinen atrofinen gastriitti, IM ja dysplasia.

Reaktiivisia happilajeja (ROS) tuotetaan solun normaalin aineenvaihdunnan sivutuotteina. ROS:ia syntyy vasteena ultraviolettisäteilylle, tupakoinnille, alkoholille, ei-steroidisille tulehduskipulääkkeille, iskemialle-reperfuusiolle, kroonisille infektioille ja kroonisille tulehdussairauksille. Solun normaalin homeostaasin häiriintyminen redox-homeostaasin muutoksista voi johtaa sydän- ja verisuonisairauksien, hermostoa rappeuttavien sairauksien ja syövän kehittymiseen. ROS:ien tuotantoa maha-suolikanavassa (GI) ja niiden roolia maha-suolikanavan sairauksien patofysiologiassa ja patogeneesissä ei ole tutkittu riittävästi. Ruoansulatuskanavan limakalvon tarjoamasta suojaavasta esteestä huolimatta erilaiset GI-sisällössä mahdollisesti olevat molekyylit sekä erilaiset patogeenit voivat aiheuttaa hapettumisvaurioita ja tulehdusreaktiota suoliston limakalvoissa ja immuunisoluissa. Erilaisten GI-sairauksien, mukaan lukien haavaiset vauriot, syöpä ja tulehdukselliset suolistosairaudet, patogeneesi johtuu osittain oksidatiivisesta stressistä. Potilaiden plasmassa gastroesofageaalinen refluksi-esofagiitti-metaplasia-dysplasia-adenokarsinooma-sekvenssin yhteydessä on havaittu samanaikaista DNA-adduktien muodostumista ja lisääntynyttä myeloperoksidaasipitoisuutta, jotka liittyvät oksidatiiviseen stressiin, heikentyneeseen antioksidanttikapasiteettiin (vähentynyt glutationi). Nämä havainnot tukevat oksidatiivisen stressin roolia patogeneesissä ja pahanlaatuisessa transformaatiossa.

Toisaalta, koska krooninen tulehdus on tunnustettu tärkeäksi riskitekijäksi GI-kasvainten kehittymiselle, taustalla olevia molekyylimekanismeja on tutkittu laajasti. Krooninen tulehdus voi aiheuttaa solumutaatioita ja edistää pahanlaatuista transformaatiota GI-limakalvon normaaleissa soluissa. Karsinogeneesin aikana syntyvä tulehdusreaktio sisältää mononukleaarisista fagosyyteistä ja lymfosyyteistä peräisin olevien reaktiivisten happi- ja typpilajien (ROS ja RNS) muodostumisen sekä immuunivasteen kehittymisen ja tulehdusta edistävien sytokiinien tuotannon. Ydintekijä-κB (NF-κB) pidetään immuunivasteen päävälittäjänä. NF-κB:n aktivaatio fosforylaation kautta johtaa NF-KB:n translokaatioon tumassa, jossa se säätelee useiden tulehdusta edistävien sytokiinien ja kemokiinien transkriptiota. Lisäksi krooninen tulehdus voi luoda sopivat olosuhteet genomi- ja epigeneettisille muutoksille.

Liikalihavuus, erityisesti vatsan lihavuus, liittyy perifeeristen kudosten insuliiniresistenssiin ja epänormaaliin rasvahappojen aineenvaihduntaan, mikä usein johtaa tyypin 2 diabetes mellituksen (DM2) kehittymiseen. Insuliiniresistenssi, hyperinsulinemia, hypoglykemia ja adiposyyttien (adipokiinit) aiheuttama sytokiinituotanto voivat myös johtaa endoteelin toimintahäiriöihin, lipidiprofiilin häiriöihin, kohonneeseen verenpaineeseen ja verisuonitulehdukseen, mikä edistää ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin kehittymistä. Potilailla, joilla oli samanaikaisesti DM2:n ja sydän- ja verisuonitautien metabolisia riskitekijöitä (vatsan liikalihavuus, hyperglykemia, dyslipidemia ja verenpainetauti), viittasi "metabolisen oireyhtymän" olemassaoloon. Metabolinen oireyhtymä (MS) on tunnistettu tulehdusta edistäväksi, hyytymistä edistäväksi tilaksi, joka liittyy C-reaktiivisen proteiinin (CRP), interleukiinin (IL) 6:n ja plasminogeeniaktivaattorin estäjän (PAI) 1:n kohonneisiin tasoihin. On raportoitu, että tulehdukselliset ja protromboottiset markkerit, jotka liittyvät lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien ja DM2-riskiin, edustavat vain osaa IM:n ja sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden välisestä suhteesta. Lisäksi ei ole havaittu syy-yhteyttä kohonneiden CRP-tasojen ja MS-taudin esiintyvyyden välillä. Useiden markkereiden arvo MS-potilaiden seurannassa on edelleen epävarma. Näitä markkereita tulee käyttää vain kliinisiin tarkoituksiin, kardiovaskulaarisen riskin arvioinnin määrittämiseksi. CDC:n ohjeistuksessa korostetaan, että CRP-analyysi kuuluu edelleen valinnaisiin testeihin, koska teho itsenäisenä ennustajana on edelleen epävarma.

Useat tekijät vaikuttavat MS-taudin patogeneesiin, sillä tällaisten potilaiden prooksidanttitila voi lisätä riskiä oireiden ja niihin liittyvien kroonisten sairauksien, kuten DM2:n, kehittymiseen. Antioksidanttikapasiteetin heikkeneminen potilailla, joilla on IM, voidaan selittää samanaikaisesti tapahtuvalla ROS:n ja niiden metaboliittien (d-ROMS) ylituotannolla, ROS:ia neutraloivien entsyymien (SOD, CAT ja GPx) vähentyneellä aktiivisuudella ja muiden antioksidanttijärjestelmien vähenemisellä. kuten PON1-toiminta. Äskettäin γGT:tä on ehdotettu lupaavaksi biomarkkeriksi MS-taudin diagnosoinnissa, ja sen tasot seerumissa voivat heijastaa vastetta oksidatiiviseen stressiin.

Lisäksi korrelaatio SOD:n ja eri aktiivisten osien välillä MS:ssä voi osoittaa, että SOD-aktiivisuus voisi olla parempi oksidatiivisen stressin biomarkkeri näillä potilailla. SOD-aktiivisuuden mittausta voitaisiin käyttää ennustavana työkaluna taudin taustalla olevan oksidatiivisen stressin laajuuden määrittämiseksi. Nämä havainnot viittaavat siihen, että oksidatiivisen tilan tutkimus MS:n aikaisemmissa vaiheissa voi olla lähtökohta MS-taudin ja sen myöhempien komplikaatioiden etenemiseen vaikuttavien reittien ymmärtämiselle. Vaikka oksidatiivisen stressin tarkkaa vaikutusta jokaiseen MS-tautiin sisältyvään patologiseen tilaan on vaikea määrittää lopullisesti, on varmaa, että oksidatiivinen stressi on erityisen korkea MS-taudissa. Vaikuttaa siltä, ​​että lisääntynyt oksidatiivinen stressi on tärkein mekanismi lisääntyneen taipumuksen kehittyä sydän- ja verisuonitautien, sydän- ja verisuonitautien pahenemisen nuorten keskuudessa ja huonompien hoitotulosten takana.

Mitä tulee MS-tautien ja GI-sairauksien väliseen suhteeseen, tutkimukset ovat raportoineet, että MS-potilailla on lähes kaksinkertainen riski saada Barrettin ruokatorvi. Jos nämä havainnot vahvistetaan prospektiivisissä tutkimuksissa, MS-potilaat voivat muodostaa korkean riskin ryhmän Barettin ruokatorven ja ruokatorven adenokarsinooman kehittymiselle. MS-taudin esiintyvyys Barettin ruokatorven kehittymisessä ja erityisesti vaurion pituuden sekä leptiini-, insuliini- ja tulehdusmarkkeripitoisuuksien muutosten välinen suhde viittaa siihen, että Barrettin ruokatorven kehittymisen aiheuttamat muutokset ovat pysyviä ja niihin vaikuttavat aineenvaihdunta. adipokiinien ja sytokiinien aiheuttamat muutokset. MS-taudin, gastroesofageaalisen refluksitaudin (GERD) ja IM:n kehittymisen välinen suhde vaatii myös hyvin suunniteltuja prospektiivisia tutkimuksia. Se näyttää kuitenkin olevan korrelaatio liikalihavuuden ja GERD:n välillä sekä liikalihavuuden ja mahalaukun adenokarsinooman välillä.

TUTKIMUKSEN TAVOITE:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on analysoida oksidatiivisia stressimarkkereita ja tulehdusmarkkereita IM- ja MS-potilailla, yksin IM-potilailla ja terveillä vapaaehtoisilla, sekä terapeuttisten protokollien vaikutusta ja markkerien yhteyttä leesion laajenemiseen. .

MATERIAALIT JA MENETELMÄT:

Ryhmä potilaita, joilla on IM ja MS, ryhmä potilaita, joilla on pelkkä IM, ja ryhmä terveitä vapaaehtoisia. Jokainen potilasryhmä jaetaan alaryhmiin iän ja sukupuolen perusteella.