Suun kautta annetun GC4702:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa koskeva tutkimus terveillä vapaaehtoisilla

Tutkimus tehdään kahdessa osassa: Osa 1, päätutkimus, on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kerta-annos GC4702:n nouseva annosarviointi. Osa 2, joka suoritetaan vasta osan 1 jälkeen ja riippuu osan 1 tuloksista, sisältää ruoan vaikutuskohortin, jossa käytetään satunnaistettua ruokailu-/paasto-olosuhteiden suunnittelua.

Suostuneille koehenkilöille tehdään seulontamenettelyt 28 päivän kuluessa annostelun aloittamisesta. Farmakokinetiikka (PK) (emolääke ja päämetaboliitit) arvioidaan kaikkien koehenkilöiden plasmasta ja virtsasta.

Osa 1: GC4702 tai vastaava lumelääke annetaan kerran suun kautta kerta-annosta varten. Kohortin 3 koehenkilöt saavat annoksen (kuivajauheformulaatiota) oraalista GC4702:ta 48 tunnin kuluttua kerta-annoksesta IV GC4419:aa, joka on annettu 60 minuutin aikana, ja annoksen (lipidisuspensioformulaatiota) GC4702:ta viikkoa myöhemmin. Kohorttien 4 koehenkilöt saavat yhden annoksen (lipidisuspensioformulaatiota) oraalista GC4702:ta 48 tunnin kuluttua kerta-annoksesta IV GC4419:aa, joka on annettu 60 minuutin aikana. Kohortin 4 ensimmäiset 8 koehenkilöä annostellaan GTO-001 pöytäkirjan muutoksen 1 edellyttämällä tavalla. Kun GTO-001 pöytäkirjan muutos 2 on hyväksytty, kahdeksan ensimmäistä aiemmin annosteltua potilasta (vain vedellä paastonneet) katsotaan annostushaarana 4a analyysissä. ja tämä ja sitä seuraavat kohortit ovat kelvollisia laajentamaan tutkimuksia muihin annostusolosuhteisiin. Kohortti 4 ja sitä vanhemmat saavat yhden annoksen IV GC4419:ää päivänä 1 annettuna 60 minuutin aikana, mitä seuraa yksi annos (lipidisuspensioformulaatio) oraalista GC4702:ta 48 tuntia suonensisäisen annon jälkeen vaihtelevissa ja erilaisissa GC4702-annostusolosuhteissa annostasoa kohden. Lääketieteellisen monitorin harkinnan mukaan ja päätutkijan suostumuksella saatavilla olevien tietojen perusteella voidaan arvioida enintään 4 haaraa, joissa GC4702-annokset on määritetty kohortin sisällä, mutta suun kautta tapahtuvaa ottoa muutetaan alla kuvatulla tavalla:

1. vain 240 ml:lla (8 neste unssia) vesijohtovettä
2. 240 ml:lla (8 neste unssia) vesijohtovettä runsaskalorisen/rasvaisen aterian jälkeen. Ruokitussa tilassa olevat koehenkilöt saavat Yhdysvaltain FDA:n ohjeiden mukaisen normaalin aterian, joka koostuu runsaskalorisesta/paljon rasvaisesta ateriasta ennen annostelua, joka sisältää 800-1000 kaloria, joista 150, 250 ja 500-600 kaloria on peräisin proteiineista, hiilihydraateista ja rasvaa, vastaavasti. Ruokailutilassa GC4702 annetaan vähintään 10 tunnin yön yli paaston jälkeen. Koehenkilöt aloittavat tavallisen aterian 30 minuuttia ennen GC4702:n antamista, ja heitä neuvotaan syömään ateria 30 minuutissa tai vähemmän; GC4702 annetaan kuitenkin 30 minuuttia aterian aloittamisen jälkeen 240 ml:n (8 neste unssia) kanssa vettä. Ruokailua ei sallita vähintään 4 tuntiin annoksen jälkeen. Vettä sallitaan halutulla tavalla paitsi tunnin ajan ennen ja jälkeen GC4702:n antamisen. Koehenkilöt saavat standardoidut ateriat samaan aikaan jokaisella tutkimusjaksolla.
3. vain 240 ml:lla (8 neste unssia) appelsiinimehua
4. 240 ml:lla (8 neste unssia) vesijohtovettä, jonka jälkeen välittömästi yksi yksikköannos aikuisille reseptivapaata antasidia, vain Rennie®. Koehenkilöt jaetaan käytettävissä oleviin käsivarsiin (eli kaikkia käsivarsia ei voida testata jokaisessa kohortissa ), ja annosteluvarret voidaan arvioida samanaikaisesti tai peräkkäin, sekä Medical Monitorin että päätutkijan määrittämät näkökohdat käytettävissä olevien tietojen ja resurssien perusteella.

Kaksi suun kautta otettavan GC4702-lääkevalmisteen muotoa testataan; molemmat formulaatiot ovat enteropäällysteisiä Capsugel Vcap Plus kovageelikapselia, joka sisältää (1) kuivajauheformulaation tai (2) lipidisuspensioformulaation.

On odotettavissa, että yhteensä 6-7 annoskohorttia testataan, mukaan lukien kaksi ensimmäistä annoskohorttia, jotka saavat vain yhden oraalisen annoksen kasvavia annoksia kapseloitua kuivajauhemuotoa GC4702, ja kolmas kohortti saa yhden oraalisen annoksen kutakin oraalinen GC4702-formulaatio peräkkäin yhden suonensisäisen GC4419-annoksen jälkeen ja 3-4 peräkkäistä kohorttia, jotka saivat yhden oraalisen annoksen kasvavia annoksia oraalista kapseloitua lipidisuspensiota GC4702-formulaatiota yhden IV-annoksen GC4419 jälkeen. Turvallisuudesta ja PK-tuloksista riippuen lisää kohortteja voidaan lisätä jompaankumpaan lääkevalmisteeseen. Katso alta yleiskatsaus opintojen suunnitteluun.

Kaksi ensimmäistä kohorttia saavat vain kapseloidun kuivajauheformulaation GC4702:n akuutin turvallisuuden ja oraalisen imeytymisen arvioimiseksi. Kuusi koehenkilöä otetaan mukaan kahteen ensimmäiseen kohorttiin, satunnaistetaan 4:2 aktiiviseen GC4702:een tai vastaavaan lumelääkkeeseen. Kunkin näiden kahden kohortin jälkeen sisäinen Galera Therapeutics, Inc:n (Galera) tutkimusryhmä tarkistaa turvallisuustiedot ennen kuin siirrytään seuraavaan kohorttiin.

Kolmas kohortti kohortti saa molemmat oraaliset GC4702-formulaatiot peräkkäin, ensimmäisen kerran IV GC4419:n annoksen jälkeen, jotta voidaan arvioida molempien GC4702-formulaatioiden biologinen hyötyosuus. Odotettaessa alkuperäisiä turvallisuus- ja farmakokinetiikkatuloksia tässä kohortissa, myöhemmän kerta-annoksen nostoa odotetaan sarjakohorteissa, jotka saavat vain GC4702:n kapseloitua lipidisuspensioformulaatiota yhdellä annoksella, ensimmäisen IV GC4419-annoksen jälkeen.

Kohortteissa 3 ja 4 (tarkistus 1) 8 koehenkilöä kohorttia kohden otetaan mukaan, satunnaistetaan 6:2 aktiiviseen GC4702:een tai vastaavaan lumelääkkeeseen.

Laajennuskohortissa 4 (muutos 2), 5 ja sitä ylöspäin, 8 koehenkilöä per annostushaara otetaan mukaan, satunnaistetaan 6:2 aktiiviseen tai vastaavaan lumelääkkeeseen. Koehenkilöiden määrittäminen avoimiin annostushaaroihin on tutkimuspaikan harkinnan mukaan, joka ottaa huomioon koehenkilön saatavuuden, annosteluhaarojen testien määrän (1 - 4 haaraa kohorttia kohden) ja järjestyksen, jossa kukin haara arvioidaan kohortin kanssa. Kohteen vaihtaminen muihin käsivarsiin on kielletty milloin tahansa, kun GC4702 on annettu.

Kaikki näihin kohortteihin ilmoittautuneet koehenkilöt saavat ensin IV GC4419:n. Jokaisen kohortin jälkeen Galeran sisäinen tutkimusryhmä tarkistaa turvallisuus- ja farmakokineettiset tiedot ennen kuin siirrytään seuraavaan kohorttiin. Riippuen potilaiden välisestä oraalisen biologisen hyötyosuuden vaihtelusta, lisää koehenkilöitä voidaan lisätä yhteen tai useampaan annostuskohorttiin.

Sentinel-kohortteja rekisteröidään kohortteihin 1 ja 3, ja niitä tarkkaillaan 24 tunnin ajan jokaisen GC4702-annoksen jälkeen. Turvallisuustiedot tarkastelee hoitava tutkija, ennen kuin muut kohortit saavat suunnitellun GC4702-annoksen kyseisessä kohortissa. Tutkimuksen yksittäisen nousevan annoksen osassa koehenkilöille suoritetaan myös EKG-seuranta valittuina PK-aikapisteinä, jotta se sisältää arvioitu Tmax-arvo (oletettu olevan 2–4 tuntia GC4702-annoksen jälkeen) suhteen arvioimiseksi. GC4419/GC4702:lle altistumisen ja QT-väliin kohdistuvien vaikutusten välillä.

Osa 2: Tutkimuksen yhden nousevan annoksen osuuden päätyttyä erillinen kohortti kohorttia saa yhden annoksen GC4702:ta (annoksena, joka ei ole suurempi kuin aiemmin todettiin hyväksyttävän turvallisuusprofiilin olevan) yhdessä suun kautta lääkevalmisteet paasto- tai syömisolosuhteissa, joita seurasi 7 päivän huuhtoutumisjakson jälkeen toinen kerta-annos suun kautta otettavaa GC4702:ta samalla annoksella kuin aiemmin, vastakkaisissa olosuhteissa (ruokittu tai paasto). Ruoan vaikutuskohortissa koehenkilöt jaetaan satunnaisesti 1:1 ruokittu-paasto-sekvenssiin (eli joko syöty-ensin tai paasto-ensin). Ruokitussa tilassa koehenkilöt saavat normaalin aterian. Ruoan vaikutuskohortissa ei ole lumelääkettä tai IV GC4419-annostusta