Nikotiiniamidiribosidilisä valtimon jäykkyyden ja kohonneen systolisen verenpaineen hoitoon potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea krooninen munuaistauti

Tausta: Sydän- ja verisuonitautien (CVD) riski on merkittävästi kohonnut potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD). Valtimohäiriö on tärkeä epäperinteinen sydän- ja verisuonitautiriskitekijä, joka saa yhä enemmän tunnustusta nefrologian alalla. Vaikka monet muutokset todennäköisesti myötävaikuttavat valtimohäiriöiden kehittymiseen kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, suurin huolenaihe on suurten elastisten valtimoiden jäykistyminen. Kalorirajoitus (CR) on lupaava strategia CKD:hen liittyvien valtimoiden toimintahäiriöiden ja sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä; sitoutuminen CR:ään on kuitenkin huono ja se voi olla haitallista CKD-potilailla luurankolihasten ja luumassan vähenemisen vuoksi. Siksi on biolääketieteellisesti tärkeää löytää käytännöllisempiä interventioita, jotka jäljittelevät CR:n hyödyllisiä vaikutuksia, ja joilla on vahvempi sitoutuminen ja vähemmän haitallisten seurausten riskiä.

Nikotiiniamidiribosidi on nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD+) luonnossa esiintyvä esiaste, kriittinen välittäjä CR:n hyödyllisille vaikutuksille ja siksi uusi CR:ää jäljittelevä yhdiste. Saimme äskettäin päätökseen tutkimuksen nikotiiniamidiribosidin lisäyksestä terveillä keski-ikäisillä ja vanhemmilla aikuisilla ja osoitimme, että 6 viikon lisäravinto nikotiiniamidiribosidilla alensi kaulavaltimon ja reisiluun pulssiaallon nopeutta (CFPWV), joka on aortan jäykkyyden kultastandardi kliininen mitta ja voimakas mitta. riippumaton sydän- ja verisuonitautien sekä siihen liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden ennustaja potilailla, joilla on munuaissairaus tai ei. Lisäksi nikotiiniamidiribosidihoito alensi systolista verenpainetta (SBP) 8 mmHg lumelääkkeeseen verrattuna.

Seuraavana translaatiovaiheena ehdotamme satunnaistetun, lumekontrolloidun, kaksoissokkoutetun, yhden paikan faasin IIa kliinisen tutkimuksen suorittamista, jotta voidaan arvioida edelleen suun kautta otettavan nikotiiniamidiribosidin turvallisuutta ja tehoa (3 kuukautta vs. lumelääke) aortan jäykkyyden vähentämisessä ja SBP potilailla, joilla on vaiheen III ja IV CKD. Oletamme, että nikotiiniamidiribosidi alentaa aortan jäykkyyttä ja SBP:tä ja että nämä parannukset liittyvät systeemisen NAD+:n biologisen hyötyosuuden lisääntymiseen, selektiivisiin vaikutuksiin verisuonten sileän lihaksen sävyyn ja systeemisen oksidatiivisen stressin ja/tai tulehduksen merkkiaineiden vähenemiseen.

Ensisijainen tulosmittaus (tavoite 1): Aortan jäykkyys arvioidaan CFPWV:nä, kultaisen standardin mittaustekniikana ja kliinisesti merkityksellisenä verisuonten toiminnan markkerina. CFPWV mitataan ennen ja jälkeen 3 kuukauden nikotiiniamidiribosidi- tai lumelääkehoidon.

Toissijaiset tulosmittaukset (tavoite 2): Satunnainen ja ambulatorinen verenpaine on tärkeimmät toissijaiset tulosmittaukset: (a) Satunnainen (levossa) verenpaine mitataan American Heart Associationin/American College of Cardiologyn ohjeiden mukaisesti automaattisella oskillometrisellä sfygmomanometrillä. Satunnainen verenpaine mitataan ennen ja jälkeen 3 kuukauden nikotiiniamidiribosidi- tai lumelääkehoidon; (b) Ambulatorinen SBP on riippumaton sydän- ja verisuonitautien riskitekijä ja ennustaa kohde-elinvaurioita. Ambulatorinen SBP (24 tunnin, päivä- ja yön keskipaineet) mitataan ennen ja jälkeen 3 kuukauden nikotiiniamidiribosidi- tai lumelääkehoidon.

Muut tulostoimenpiteet (Tavoitteet 3 ja 4): Nikotiiniamidiribosidin turvallisuuden arvioimiseksi seuraamme hoidon aiheuttamia haittatapahtumia jokaisella käynnillä (kerran 2 viikon välein). Yleisimpiä nikotiiniamidiribosidiin liittyviä haittavaikutuksia ovat lievä tai kohtalainen päänsärky, lämmön tunne, kuuman punoituksen tunteet, ruoansulatuskanavan epämukavuus ja väsymys. Arvioimme myös turvallisuuden ennen ja jälkeen 3 kuukauden nikotiiniamidiribosidi- tai lumelääkehoidon mittaamalla seuraavat kliiniset markkerit: normaali veren hematologia, standardi kliinisen kemian profiilit ja standardi virtsan analyysi.

Siedettävyys arvioidaan potilaan keskeyttämisenä hoidon aiheuttamien haittatapahtumien vuoksi.

Intervention noudattaminen arvioidaan pillerimäärällä, joka suoritetaan kerran 2 viikossa.

NAD+:n ja siihen liittyvien metaboliittien pitoisuudet arvioidaan sen määrittämiseksi, lisääkö oraalinen lisäys nikotiiniamidiribosidilla systeemistä NAD+:n biologista hyötyosuutta. Perifeerisen veren mononukleaarisolut eristetään ja kvantitatiivisia kohdennettuja metabolomiikkaa käytetään arvioimaan liittyvien metaboliittien pitoisuuksia.

CKD ja aortan jäykkyys ja kohonnut verenpaine liittyvät lisääntyneeseen systeemiseen oksidatiiviseen stressiin, tulehdukseen ja vasokonstriktiota edistäviin tekijöihin. Nikotiiniamidiribosidi voi vähentää verisuonten jäykkyyttä vaikuttamalla yhteen tai useampaan näistä reiteistä. Mahdollisten vaikutusmekanismien (norepinefriini, endoteliini-1, C-reaktiivinen proteiini, hapettunut matalatiheyksinen lipoproteiini, kokonaisantioksidanttistatus, tuumorinekroositekijä-alfa, interleukiini-6, interleukiini-1 beeta ja interleukiini-10) biomarkkerit arvioidaan tarjota mekaanista näkemystä. Kaikki käsitellyt muut tulosmittaukset arvioidaan ennen ja jälkeen 3 kuukauden täydennyksen nikotiiniamidiribosidilla tai lumelääkevalmisteella.