Pemigatinibi kemoterapian jälkeen vasta diagnosoidun akuutin myelooisen leukemian hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• ESITTELYN SISÄLTÖPERUSTEET:
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Ikä >= 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana. Mukana ovat sekä miehet että naiset kaikista roduista ja etnisistä ryhmistä
• Osallistujien tulee suostua luuytimen aspiraatioon/biopsiaan, joka otetaan ennen suunnitellun 7+3-induktiohoidon aloittamista. Potilaita, joilla on tiedossa suotuisan riskin AML (ELN Guidelines) tai FLT3-mutaatiot, ei tule esiseuloa. Jos riskiluokkaa ei tunneta, potilaat voidaan esiseuloa tutkimusta varten. Haitallinen tai keskimääräinen riski on vahvistettava ennen pemigatinibihoitoa (seulontajakson aikana) alla kuvatulla tavalla
• HOIDON SISÄLLYSkriteerit:
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2

• Tutkimuksen annoksen määräävän osan osalta tutkimuspopulaatio on rajoitettu seuraaviin: äskettäin diagnosoitu, morfologisesti dokumentoitu AML, joka perustuu Maailman terveysjärjestön (WHO) 2008 luokitukseen, jossa sytogenetiikka tai mutaatiot liittyvät haitalliseen prognostiseen riskiryhmään eurooppalaisen leukemiaverkon (ELN) mukaan. ) ohjeita. Nämä sisältävät:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v; 11q23,3); KMT2A järjestetty uudelleen
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) tai t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 tai del(5q); -7; -17/abn(17p)
  • Monimutkainen karyotyyppi - määritellään kolmeksi tai useammaksi toisiinsa liittymättömäksi kromosomipoikkeavuudeksi ilman yhtä WHO:n määrittelemää toistuvaa translokaatiota tai inversiota, eli t(8;21), inv(16) tai t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) tai t(3;3); AML ja BCR-ABL1
  • Monosomaalinen karyotyyppi - määritellään yhden monosomian esiintymisenä (pois lukien X:n tai Y:n menetys) yhdessä vähintään yhden monosomian tai rakenteellisen kromosomiepänormaalin kanssa (pois lukien ydintä sitova tekijä AML)
  • Mutoitu RUNX1
  • Mutoitunut ASXL1
  • Mutoitunut TP53

• Tutkimuksen annoslaajennusosuudessa tutkimuspopulaatio on rajoitettu seuraaviin: äskettäin diagnosoitu, morfologisesti dokumentoitu AML, joka perustuu Maailman terveysjärjestön (WHO) 2008 luokitukseen, sytogeneettinen tai mutaatioprofiili, joka kattaa prognostiset riskiryhmät eurooppalaista leukemiaa kohti Net (ELN) -ohjeet.2 Nämä sisältävät:

  • Villityyppi tai NPM1
  • t(9;11)(p21,3;q23,3); MLLT3-KMT2A
  • Sytogeneettisiä poikkeavuuksia ei ole luokiteltu suotuisiksi tai haitallisiksi
• Seerumin kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) (induktiohoidon päivänä tai 8. päivänä ennen pemigatinibihoidon aloittamista)
• Seerumin fosfaattiarvo on laitoksen normaalin ylärajan (ULN) sisällä tai se voidaan korjata lisäravinteella/fosfaattia sitovilla aineilla olemaan laitoksen ULN:n sisällä (induktiohoidon päivänä tai viimeistään 8. päivänä ennen pemigatinibihoidon aloittamista)
• Seerumin elektrolyytit laitoksen ULN:n sisällä: kalium, kalsium (yhteensä tai korjattu seerumin albumiinin suhteen hypoalbuminemian tapauksessa) ja magnesium. Jos osallistuja on normaalien rajojen ulkopuolella, osallistuja on kelvollinen, kun elektrolyytit on korjattu (induktiohoidon 8. päivänä tai viimeistään ennen pemigatinibihoidon aloittamista)
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 3 x ULN (aloitushoidon 8. päivänä tai siihen mennessä ennen pemigatinibihoidon aloittamista)
• Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) ja/tai alaniinitransaminaasi (ALT) = < 3 x ULN (induktiohoidon 8. päivänä tai siihen mennessä ennen pemigatinibihoidon aloittamista)
• Osallistujien on suostuttava normaalihoitoon luuytimen aspiraatio/biopsia hoidon aikana. Luuydinbiopsiat otetaan ennen tutkimusta, päivänä 21 (+/-3 päivää, jos katsotaan laitoshoidon standardiksi), induktiohoidosta toipumisen jälkeen ja konsolidoinnin lopussa ja/tai ennen allogeenistä kantasolusiirtoa
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä (kaksi ehkäisyä tai pidättymistä) seulontakäynnistä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Hedelmällisessä iässä olevien miespotilaiden, jotka ovat yhdynnässä hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, tulee suostua pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai saatava kumppaninsa käyttämään kahta ehkäisymenetelmää seulontakäynnistä alkaen 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Miesosallistujan on myös pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta seulontakäynniltä 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• ESITTELYN POISKYTKEMINEN:
• Akuutin promyelosyyttisen leukemian (APL tai AML M3 -alatyyppi) diagnoosi WHO-luokituksen mukaan
• AML, jossa on FLT3-mutaatioita, jotka ovat oikeutettuja standardihoitoon 7+3:lla ja midostauriinilla (esim. FLT3 ITD tai TKD alleelisuhteella > 0,05)
• Edullinen riski AML: inv(16), t(8;21) tai NPM1 mutaatiot ilman FLT3 ITD -mutaatioita
• Mikä tahansa syöpään suunnattu hoito 2 viikon sisällä ennen suunnitellun 7+3-induktiohoidon aloittamista, lukuun ottamatta hydroksiureaa, jonka sallitaan kontrolloida valkosolujen määrää, tai empiiristä all-trans-retinoiinihappoa (ATRA) epäillylle APL:lle
• Selektiivisen FGFR-inhibiittorin saaminen etukäteen
• Tunnettu maksasairaus

• Kalsium- ja fosfaattihemostaasihäiriö tai systeeminen mineraalien epätasapaino ja pehmytkudosten kohdunulkoinen kalkkeutuminen

  • Lukuun ottamatta yleisesti havaittuja kalkkeutumia pehmytkudoksissa, kuten ihossa, munuaisjänteissä tai verisuonissa, jotka johtuvat vammasta, sairaudesta tai ikääntymisestä ilman systeemistä mineraalien epätasapainoa)
• Aiempia hypovitaminoosi D:tä hoidetaan aktiivisesti suprafysiologisilla annoksilla (esim. 50 000 IU/viikko) puutteen korjaamiseksi. Suprafysiologiset D-vitamiiniannokset on lopetettava ennen pemigatinibihoidon aloittamista. D-vitamiinilisät ovat sallittuja

• Hoitamaton ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C, joka voidaan havaita PCR:llä, tai krooninen hepatiitti B

  • Hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiiviset henkilöt, jotka saavat suonensisäistä immunoglobuliinia (IVIg), ovat kelvollisia, jos HepB PCR on negatiivinen
• Aivojen verisuonitauti tai kallonsisäinen verenvuoto 2 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta
• Haluttomuus saada verivalmisteita
• Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä
• Ruoansulatuskanavan tila/häiriöt, jotka voivat nostaa mahalaukun ja/tai ohutsuolen pH:ta, mikä saattaa häiritä pemigatinibin imeytymistä, aineenvaihduntaa tai erittymistä
• Tunnettu historia ja/tai nykyiset todisteet kohdunulkoisesta mineralisaatiosta/kalkkeutumisesta, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen): pehmytkudokset, munuaiset, suolisto, sydänlihas tai keuhkot, lukuun ottamatta kalkkeutuneita imusolmukkeita ja oireetonta valtimon tai ruston/jänteen kalkkeutumista
• Samanaikainen aktiivinen maligniteetti, jonka odotettu eloonjäämisaika on < 1 vuosi
• Aktiivinen keskushermoston osallisuus AML:n kanssa
• HOIDON POISKIELTÄMISKRITEERIT:
• Kliinisesti merkittävä hyytymishäiriö (esim. disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio), joka esiintyy induktiohoidon 8. päivänä tai sitä ennen pemigatinibihoidon aloittamista

• Kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä suunnitellun induktiohoidon päivästä 1, New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja hallitsematon rytmihäiriö (osallistujat, joilla on sydämentahdistin tai eteisvärinä ja hyvinvointi kontrolloitu syke sallittu). Epänormaalin EKG:n historia tai esiintyminen, jolla on tutkijan mielestä kliinisesti merkitystä.

  • Seulonta-QT-väli Friderician korjauskaavan (QTcF) mukaan > 480 ms johtaa poissulkemiseen.
  • Osallistujille, joilla on intraventrikulaarinen johtumisviive (QRS-väli > 120 ms), JTc-väliä voidaan käyttää QTc-ajan sijaan sponsori-tutkijan luvalla. JTc:n on oltava =< 340 ms, jos JTc:tä käytetään QTc:n sijasta.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) kaikututkimuksella < 45 % ennen pemigatinibin käytön aloittamista
• Aktiivinen infektio, joka ei ole hyvin hallinnassa antibakteerisella tai antiviraalisella hoidolla

• Kiellettyjen lääkkeiden nykyinen käyttö, mukaan lukien kaikkien voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien käyttö 14 päivän tai viiden puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

  • CYP3A4-estäjien käyttöä tulee välttää, mutta jos lääketieteellisesti tarpeellista, se on sallittua tutkimuslääkkeen annosta pienentämällä
  • Kohtalaisten CYP3A4-estäjien käyttö on sallittua.
  • Paikallisen ketokonatsolin alhaisen yleisen biologisen hyötyosuuden perusteella paikalliselle ketokonatsolille ei ole rajoituksia.
• Kiellettyjen lääkkeiden nykyinen käyttö
• Yliherkkyys pemigatinibille tai sen apuaineille, kun sitä annetaan yksinään
• Nykyiset todisteet sarveiskalvon häiriöstä/keratopatiasta, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen): rakkula-/nauhakeratopatia, sarveiskalvon hankaus, tulehdus/haavauma, keratokonjunktiviitti jne., jotka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella
• Raskaus tai imetys ilmoittautumisen yhteydessä
• Mikä tahansa samanaikainen ehto, joka tutkijan mielestä vaarantaisi osallistujan turvallisuuden tai protokollan noudattamisen
• Aktiivinen keskushermoston osallisuus AML:n kanssa