Cabozantinib Plus TAS102:n tutkimus mCRC:ssä pelastushoitona

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kolorektaalinen adenokarsinooma
• Hänellä on oltava paikallisesti edennyt, toistuva tai metastaattinen sairaus, joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai säteilytykseen.
• Fluoropyrimidiinin, irinotekaanin, oksaliplatiinin ja setuksimabin tai panitumumabin on täytynyt olla edennyt tai se ei siedä niitä (vain villityypin RAS:lle). Aiempi altistuminen bevasitsumabille tai ramusirumabille on sallittu. Myös potilaat, jotka ovat käyttäneet kaikki muut hoitovaihtoehdot, ovat kelpoisia.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Suorituskykytila: ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (Liite A).
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta

• Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  1. leukosyytit ≥ 3000/mcL
  2. absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  3. verihiutaleet ≥ 100 000/mcl
  4. kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X normaalin laitoksen yläraja tai ≤ 5 X, jos maksametastaaseja on
  6. kreatiniini < 1,5 ULN
  7. hemoglobiini ≥ 8 g/dl
  8. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x ULN

• Kabotsantinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, pidättäytymisen) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

  1. Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on elänyt selibaatissa valinnan mukaan), joka täyttää seuraavat kriteerit: Hänelle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisella vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan (eli hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 12 peräkkäisen kuukauden aikana).

• Kyky niellä tabletteja
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
• Kaikkien aikaisempaan syövänvastaiseen hoitoon, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, johtuvien toksisuuksien on täytynyt hävitä asteen 1 tai lähtötilanteen tasolle
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanotto (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin TAS-102, kabosantinib tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  1. jatkuva tai aktiivinen infektio
  2. Kardiovaskulaariset häiriöt: Congestive sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt; hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta; Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri #3.2.8) vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta .
  3. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelin muodostumisen riski: Potilaalla on todisteita maha-suolikanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavataudista, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin tauti), divertikuliittista, kolekystiittistä, oireellisesta kolangiittista tai umpilisäkkeen tulehdus, akuutti haimatulehdus, akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  4. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  5. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
  6. Vauriot, jotka tunkeutuvat kaikkiin suuriin verisuoniin. Potilaat, joilla on vaurioita, jotka tunkeutuvat intrahepaattiseen verisuoniin, mukaan lukien porttilaskimo, maksalaskimo ja maksavaltimo, ovat kelvollisia.
  7. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen:
  1. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa (tutkijan arvion perusteella). Akuutti tai krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) tai tunnettu positiivinen tuberkuloosi-infektiotesti, jos aktiivisesta mykobakteeri-infektiosta on kliinisiä tai radiografisia todisteita.
  2. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa.
  3. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma
  4. Imeytymishäiriö
  5. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
  6. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
  7. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve
  8. Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  1. Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.
  2. LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tunnettuja aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.
• Potilaalla on protrombiiniaika (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi ≥ 1,5 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.
• Aiempi hoito kabosantinibillä
• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Lisäksi poissuljetaan henkilöt, joilla on aiemmin esiintynyt muita torsades de pointes -riskitekijöitä (esim. pitkän QT-oireyhtymä). Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.

Korjattu QT (QTc) = QT / ∛RR QT: QT-ajan kesto RR: RR-välin kesto

• Toisen primaarisen syövän historia viimeisten 3 vuoden aikana, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, alkuvaiheen eturauhassyöpä tai parantavasti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ.
• Kyvyttömyys noudattaa tutkijan arvioimia tutkimus- ja seurantamenettelyjä
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• On vakava yliherkkyys (aste ≥ 3) TAS-102:lle tai kabotsantinibille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.
• Hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita mistä tahansa sairaudesta (esim. dihydropyrimidiinidehydrogenaasientsyymin puutos), hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitoformulaatioiden aineosille tai aiemmat vakavat infuusioon liittyvät reaktiot monoklonaalisille vasta-aineille. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, eivät myöskään kuulu tähän.