Estudio de cabozantinib más TAS102 en mCRC como terapia de rescate

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente
• Debe tener una enfermedad localmente avanzada, recurrente o metastásica que no sea susceptible de cirugía o radiación con intención curativa.
• Debe haber progresado, o no tolerado, una fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino y cetuximab o panitumumab (solo para RAS de tipo salvaje). Se permite la exposición previa a bevacizumab o ramucirumab. Los pacientes que han agotado todas las demás opciones estándar de atención también son elegibles.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional: estado funcional ECOG ≤2 (Apéndice A).
• Esperanza de vida mayor a 3 meses

• Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  1. leucocitos ≥ 3.000/mcL
  2. recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  3. plaquetas ≥ 100.000/mcl
  4. bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X límite superior institucional de lo normal o ≤ 5 X si hay metástasis hepáticas
  6. creatinina <1,5 LSN
  7. hemoglobina ≥ 8 g/dL
  8. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR o prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN

• Se desconocen los efectos de cabozantinib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  1. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios: No se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).

• Capacidad para tragar tabletas
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben quimioterapia dentro de las 2 semanas previas a ingresar al estudio
• Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no sea la alopecia deben haberse resuelto a grado 1 o al valor inicial.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a TAS-102, cabozantinib u otros agentes utilizados en el estudio.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  1. infección en curso o activa
  2. Trastornos cardiovasculares: Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves; hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo; Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión n.º 3.2.8) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. .
  3. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula: el sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica. Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  4. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  5. Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
  6. Lesiones que invaden cualquier vaso sanguíneo importante. Los sujetos con lesiones que invaden la vasculatura intrahepática, incluida la vena porta, la vena hepática y la arteria hepática, son elegibles.
  7. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio:
  1. Infección activa que requiere tratamiento sistémico (según la evaluación del investigador). Infección aguda o crónica por hepatitis B o C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o prueba positiva conocida para infección de tuberculosis donde hay evidencia clínica o radiográfica de infección micobacteriana activa.
  2. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
  3. Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
  4. Síndrome de malabsorción
  5. Hipotiroidismo no compensado/sintomático
  6. Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)
  7. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal
  8. Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,5 veces el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• Tratamiento previo con cabozantinib
• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Además, también se excluyen los sujetos con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., síndrome de QT prolongado). Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

QT corregido (QTc) = QT / ∛RR QT: duración del intervalo QT RR: duración del intervalo RR

• Antecedentes de otro cáncer primario en los últimos 3 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata en estadio temprano o carcinoma de cuello uterino tratado curativamente in situ.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento a juicio del investigador
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Tiene hipersensibilidad severa (Grado ≥ 3) a TAS-102 o cabozantinib y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición (p. ej., deficiencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa), terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio, o es no es en el mejor interés del participante participar, en opinión del investigador tratante.
• Hembras gestantes o lactantes.
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio o antecedentes de reacciones graves relacionadas con la infusión a los anticuerpos monoclonales. También se excluyen los sujetos con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa.