Pienet hengitystietaudit (SAD) vaikeassa astmassa uutena päätepisteenä ja erillisenä kohteena mepolitsumabille (SASAM-tutkimus) (SASAM)

Perustelut Vaikka suurin osa astmapotilaista voidaan hoitaa tehokkaasti tällä hetkellä saatavilla olevilla lääkkeillä, suuri osa niistä on edelleen vakavia, mikä aiheuttaa huomattavan osan resursseista. Vaikea astma hyväksytään nykyään laajalti heterogeeniseksi oireyhtymäksi, joka koostuu useista fenotyypeistä, jotka on tunnistettu spesifisillä biomarkkereilla ja joihin räätälöityjä biologisia hoitoja on kohdistettu. Paljon jää kuitenkin epäselväksi parhaista lähestymistavoista näiden potilaiden hoitamiseksi tai taudin taustalla olevista patofysiologisista mekanismeista.

Pienet hengitystiet (SA) määritellään hengitysteiksi, joiden sisähalkaisija on < 2 mm. Astmapotilailla on raportoitu, että SA on vallitseva ilmavirran vastuksen kohta. Perifeeriset hengitystiet paksuuntuvat astmassa epiteelin, limakalvon ja lihasten alueen kroonisen tulehduksen vuoksi. On ehdotettu, että ulkoseinä on tulehtunut enemmän kuin sisäseinä, ja suurempi määrä lymfosyyttejä, eosinofiilejä ja neutrofiilejä liittyy interleukiini-4:n (IL-4), IL-5:n ja eotaksiinin lisääntyneeseen mRNA-ilmentymiseen. Lisäksi on hyvin dokumentoitu, että SA-tulehdus ja toimintahäiriöt vaikuttavat merkittävästi astman kliiniseen vaikutukseen ja että 50-60 prosentilla astmaatikoista on SA-osallistuminen kaikissa taudin vaikeusasteissa. Tärkeä kysymys on, onko astman SA-tauti vaihteleva eri astmafenotyyppien välillä ja esiintyykö sitä kaikilla potilailla. Klusterianalyysejä on viime aikoina käytetty tiettyjen astmafenotyyppien tunnistamiseen, mutta SA-toiminnan markkereita ei ole tutkittu. Todisteita kuitenkin kerääntyy tukemaan käsitystä, että SA:n toimintahäiriö ja tulehdus voivat myötävaikuttaa erilaisiin astmafenotyyppeihin. Viimeaikaiset havainnot osoittavat, että SA vaikuttaa merkittävästi vaikeaan astmaan ja että heidän osallisuutensa liittyy huonompiin taudin lopputuloksiin. On raportoitu, että potilailla, joilla on astma ja joilla on ollut toistuvia pahenemisvaiheita vuosittain, oli merkittävä SA-osallistuminen. Lisäksi perifeeriset hengitystiet vaikuttavat merkittävästi astman hallinnan tasoon, mutta myös potilaiden elämänlaatuun ja oireiden havaitsemiseen. Vihdoinkin paksuuntunut SA ja suurempi määrä eosinofiilejä on havaittavissa potilailla, joilla on kuolemaan johtava astma.

SA:n arviointi on suuri haaste ja vaatii pätevää asiantuntemusta ja kehittyneitä tekniikoita, kuten kehon pletysmografiaa, yhden ja usean hengityksen typenpoistoa, impulssioskilometriaa (IOS), uloshengitetyn NO:n fraktiota monivirralla, ysköksen induktiota ja korkearesoluutioisia rintakehän CT:tä (HRCT). Tällaiset menettelyt voivat joko tarjota toiminnallista tietoa ilmanvaihdon heterogeenisyyden ja ilmanloukun asteesta/laajuudesta tai helpottaa tulehdus- ja uusiutumisprosessien ymmärtämistä. Nämä toimenpiteet eivät yleensä ole osa astmapotilaiden arviointia ja vaikeaan astmaan suositeltujen lääkkeiden vaikutusten seurantaa.

Mepolitsumabi on innovatiivinen ase vaikean eosinofiilisen astman hoitoon. Useimmilla näistä potilaista lääke hillitsee tulehdusta, parantaa keuhkojen toimintaa, lievittää kliinisiä oireita, vähentää pahenemisvaiheita ja sillä on huomattava steroideja säästävä vaikutus. Tällaisessa alapopulaatiossa on kuitenkin edelleen merkittävä osa reagoimattomista, eikä validoituja ennustavia biomarkkereita. Tältä osin mepolitsumabin vaikutuksesta SA:han on saatavilla hyvin rajallisia havaintoja. Parhaan tietomme mukaan ainoa kirjallisuudessa saatavilla oleva aihetta käsittelevä paperi on Farahin ja työtovereiden tutkimus. Kirjoittajat havaitsivat, että SA-toiminnan varhainen paraneminen liittyi parempaan astman hallintaan ja edusti merkittävää terapeuttista vastetta. Tutkimus suoritettiin kuitenkin rajoitetulle potilasryhmälle, jossa SA arvioitiin vain usean hengityksen typen huuhtoutumisen kautta, eikä siinä otettu huomioon SA-taudin ja perifeeristen/ysköksen eosinofiilien tasojen välistä suhdetta. Myös Hopitaux de Parisissa aloitettiin hiljattain tutkimus hengitysteiden uudelleenmuodostumisen arvioimiseksi mepolitsumabihoidon aikana (REMOMEPO, NCT03797404).

Vakavien astman fenotyyppien ja endotyyppien parempi määritelmä sekä uusien sairauskohteiden ja biomarkkerien tunnistaminen hoitovasteen ennustamiseksi ja biologisten lääkkeiden tehokkuuden ja turvallisuuden seuraamiseksi ajan mittaan suosivat tarkkuuslääketieteen lähestymistapaa, joka parantaisi sairauden hallintaa ja vähentäisi taudin hallintaa. terveydenhuollon kustannuksia ja sosiaalisia rasitteita. Tätä pidetään ratkaisevana tyydyttämättömänä tarpeena, ja kansainväliset ohjeet, hengitystietieteelliset järjestöt, terveydenhuoltojärjestelmät ja sääntelylautakunnat suosittelevat vahvasti alan lisätutkimusta.