Tutkimus BL-B01D1-monoterapiasta ja BL-B01D1+SI-B003-yhdistelmähoidosta potilailla, joilla on laajavaiheinen pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kaikki koehenkilöt osallistuivat tutkimukseen vapaaehtoisesti ja allekirjoittivat tietoisen suostumuksen;
2. Mies tai nainen iältään ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta;
3. Odotettu eloonjäämisaika ≥3 kuukautta;
4. ECOG 0-1;

5. Potilaat, joilla on laajavaiheinen pienisoluinen keuhkosyöpä, joka on vahvistettu histopatologialla ja/tai sytologialla (Veterans Administration Lung Study Group (VALG) -vaiheen mukaan);

   1. Kohortti_Kohortti potilaista, joilla on laaja-asteinen pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka eivät olleet saaneet kolmea tai useampaa systeemistä kasvainten vastaista hoitoa tai jotka eivät sietäneet niitä. Ns. intoleranssilla tarkoitetaan potilaita, jotka ovat saaneet tavanomaista hoitoa ja joilla on asteen 3-4 haittavaikutuksia, ja potilaat kieltäytyvät jatkamasta alkuperäistä hoitoa.
   2. Kohortti_B Vaiheen I koehenkilöt, jotka ovat aiemmin epäonnistuneet laajavaiheisen pienisoluisen keuhkosyövän tavanomaisessa hoidossa tai eivät sietä sitä;
   3. Kohortti_B Vaiheen II potilaat, jotka eivät ole saaneet aiempaa systeemistä kasvainten vastaista hoitoa laajavaiheisen pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon;
6. Suostumus toimittaa arkistoituja kasvainkudosnäytteitä (10 värjäytymätöntä leikettä (liukumista estävää) kirurgista näytettä (paksuus 4-5 μm)) tai tuoreita kudosnäytteitä primaarisista tai metastaattisista leesioista 3 vuoden sisällä. Jos osallistujat eivät pysty toimittamaan kasvainkudosnäytteitä, heidät voidaan ottaa mukaan, jos he täyttävät muut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit tutkijan arvioinnin jälkeen;
7. Täytyy olla vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1 -määritelmän mukaisesti; Aiemmin sädehoidolla hoidetut leesiot voitiin sisällyttää mitattavissa olevaan leesioon vain, jos sairauden eteneminen oli selvää sädehoidon jälkeen.

8. Elinten toimintatason on täytettävä seuraavat kriteerit:

   1. Verirutiini: hemoglobiini (HGB) ≥ 90g/l; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (NEUT) ≥ 1,5 × 10 9 /L; Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 100 × 10 9 /L;
   2. Munuaisten toiminta: kreatiniini (Cr) ≤1,5 ​​ULN tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥50 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan).
   3. Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL ≤ 1,5 ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) olivat kaikki ≤ 2,5 ULN, ja ASAT ja ALAT olivat molemmat ≤ 5,0 ULN, kun maksametastaaseja oli läsnä;
   4. hyytymistoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ei vakavaa sydämen toimintahäiriötä, vasemman kammion ejektiofraktio ≥50 %;
   6. proteinuria < 2+ tai < 1000 mg/24 h;
9. Aiemman antineoplastisen hoidon toksisuus on palannut ≤ asteeseen 1 NCI-CTCAE v5.0:n määrittelemällä tavalla (lukuun ottamatta oireettomia laboratorioarvojen poikkeavuuksia, kuten ALP:n nousu, hyperurikemia ja hyperglykemia, tutkijan arvioiden mukaan sekä toksisuus ilman turvallisuusriskiä, ​​kuten esim. kaljuuntuminen, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus tai alentunut hemoglobiiniarvo ≥90 g/l tutkijan arvioiden mukaan);
10. Premenopausaalisille, hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä raskaustesti 7 vuorokautta ennen hoidon aloittamista, seerumin tai virtsan raskaustestin tulee olla negatiivinen, eikä potilas saa imettää; Kaikkien potilaiden tulee käyttää riittävää esteehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito monoklonaalisilla EGFR- ja HER3-vasta-aineilla;
2. Antineoplastista hoitoa, mukaan lukien kemoterapia, biologinen hoito, immunoterapia, lopullinen sädehoito, suuri leikkaus (tutkijan määrittelemä) tai kohdennettu hoito (mukaan lukien pienimolekyyliset tyrosiinikinaasin estäjät), on annettu 4 viikon tai 5 puoliintumisjakson sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä annosta; Suun kautta otettavat fluorourasiililääkkeet, kuten S-1, kapesitabiini tai palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
3. Kohortti_B Vaiheen II potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin systeemistä hoitoa laaja-alaisen SCLC:n vuoksi, eivät olleet kelvollisia tutkimukseen;
4. Kohortti_B, jolla on aiemmin ollut immunoterapia ja asteen ≥3 irAE tai asteen ≥2 immuuniperäinen sydänlihastulehdus, poissuljettu;
5. Kohortti_B, joka on aiemmin käyttänyt immunomoduloivia lääkkeitä (mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, tymosiini, interleukiini-2, interferoni jne.) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, suljettiin pois.

6. Anamneesissa vakavia sydän- ja aivoverisuonisairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kammiorytmihäiriöt tai Ⅲ-asteinen eteiskammiokatkos, joka vaatii kliinistä toimenpiteitä;
   2. pidentynyt QT-aika levossa (QTc > 450 ms miehillä tai QTc > 470 ms naisilla);
   3. sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sydämen angioplastia tai stentin istutus, sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
7. Aktiiviset autoimmuunisairaudet ja tulehdussairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus, systeemistä hoitoa vaativa psoriaasi, nivelreuma, tulehdukselliset suolistosairaudet ja Hashimoton kilpirauhastulehdus jne. lukuun ottamatta tyypin I diabetes mellitus, vain korvaushoidolla hallittavissa oleva kilpirauhasen vajaatoiminta ja ihosairaudet ilman systeemistä hoitoa (kuten vitiligo ja psoriasis);
8. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat edenneet tai vaativat hoitoa 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi ihon radikaali tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, karsinooman radikaali resektio in situ, kuten karsinooma in situ rinta- ja eturauhassyöpä; Huomautuksia: Potilaat, joilla on paikallinen matalariskinen eturauhassyöpä (määritelty vaiheeksi ≤T2a, Gleason-pistemäärä ≤6 ja PSA < 10 ng/ml eturauhassyöpädiagnoosissa (mitattuna), jotka olivat saaneet radikaalia hoitoa eikä eturauhasspesifisen antigeenin biokemiallista uusiutumista ( PSA) olivat oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen).
9. Aiempi (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus, joka vaatii steroidihoitoa, tai nykyinen ILD/keuhkotulehdus tai epäilty ILD/keuhkotulehdus, jota ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa;

10. Ennen tutkimushoidon aloittamista on:

    1. Huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoverensokeri ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Huonosti hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg)
    3. Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
11. Epästabiili syvä laskimotukos, valtimotromboosi ja keuhkoembolia, jotka vaativat lääketieteellistä toimenpiteitä 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa; Infuusioon liittyvä tromboosi suljettiin pois.
12. Potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus (aivokalvometastaasit). Potilaat, jotka olivat saaneet hoitoa aivometastaaseihin (sädehoito tai leikkaus; potilaat, jotka olivat lopettaneet sädehoidon ja leikkauksen 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta), ja aivoetäpesäkkeiden pitkät halkaisijat < 10 mm ja stabiilit aivometastaasidit olivat kelvollisia mukaan ottamaan. Potilaat, joilla oli syöpä aivokalvontulehdus (aivokalvon etäpesäke), suljettiin pois, vaikka heidät hoidettiin ja heidän arvioitiin olevan stabiileja.
13. Potilaat, joilla on keuhkopussin effuusio, perikardiaalieffuusio tai askites, joilla on kliinisiä oireita tai jotka tarvitsevat toistuvaa tyhjennystä;
14. Potilaat, joilla on ollut allergia rekombinantille humanisoidulle vasta-aineelle tai ihmis-hiiri kimeeriselle vasta-aineelle tai jollekin BL-B01D1:n apuaineelle;
15. Aikaisempi elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (Allo-HSCT);
16. Ihmisen immuunikatovirusvasta-aine (HIVAb) -positiivinen, aktiivinen tuberkuloosi, aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio (HBV-DNA-kopioluku > 103 IU/ml) tai aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA > havaitsemisraja);
17. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, kuten vaikea keuhkokuume, bakteremia, sepsis jne.
18. Osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (laskettu viimeisestä annoksesta);
19. Henkilöt, joilla on ollut psykotrooppisten huumeiden väärinkäyttöä ja jotka eivät voi olla pidättyväisiä tai joilla on mielenterveyshäiriöitä;
20. Kaikki muut olosuhteet, joita tutkija piti sopimattomina oikeudenkäyntiin osallistumiselle.