Um estudo da monoterapia de BL-B01D1 e da terapia combinada de BL-B01D1+SI-B003 em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso

Critério de inclusão:

1. Todos os indivíduos participaram voluntariamente do estudo e assinaram o consentimento informado;
2. Homens ou mulheres com idade ≥18 anos e ≤75 anos;
3. Tempo de sobrevida esperado ≥3 meses;
4. ECOG 0-1;

5. Pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso confirmado por histopatologia e/ou citologia (de acordo com o estadiamento do Veterans Administration Lung Study Group (VALG));

   1. Coorte_Uma coorte de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso que falharam ou eram intolerantes a 3 ou mais linhas de terapia antitumoral sistêmica. A chamada intolerância refere-se aos pacientes que receberam tratamento padrão e apresentam reações adversas de grau 3-4, e os pacientes se recusam a continuar o esquema original.
   2. Indivíduos da Coorte_B Estágio I com falha anterior ou intolerância à terapia padrão para câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso;
   3. Coorte_B Pacientes em estágio II que não receberam nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior para câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso;
6. Consentimento para fornecer espécimes de tecido tumoral de arquivo (10 seções não coradas (antiderrapante) espécimes cirúrgicos (espessura 4-5 μm)) ou amostras de tecido fresco de lesões primárias ou metastáticas dentro de 3 anos. Caso os participantes não possam fornecer amostras de tecido tumoral, podem ser inscritos desde que atendam a outros critérios de inclusão e exclusão, após avaliação do investigador;
7. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a definição RECIST v1.1; Lesões previamente tratadas com radiação poderiam ser incluídas em uma lesão mensurável apenas se houvesse progressão definitiva da doença após a radioterapia.

8. O nível de função do órgão deve atender aos seguintes critérios:

   1. Rotina de sangue: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Função renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft e Gault).
   3. Função hepática: bilirrubina total (TBIL≤1,5 LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) eram todas ≤2,5 LSN, e AST e ALT eram ambas ≤5,0 LSN quando a metástase hepática estava presente;
   4. função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5 ​​LSN;
   5. sem disfunção cardíaca grave com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
   6. proteinúria ≤2+ ou ≤1000mg/24h;
9. A toxicidade da terapia antineoplásica anterior retornou a ≤ grau 1, conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (exceto por anormalidades laboratoriais assintomáticas, como elevação de ALP, hiperuricemia e hiperglicemia, conforme julgado pelo investigador, e toxicidade sem risco de segurança, como alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 ou diminuição da hemoglobina ≥90g/L, conforme julgado pelo investigador);
10. Para mulheres na pré-menopausa com potencial para engravidar, um teste de gravidez deve ser realizado até 7 dias antes do início do tratamento, o teste de gravidez sérico ou urinário deve ser negativo e a paciente não deve estar amamentando; Todos os pacientes inscritos devem tomar contracepção de barreira adequada durante todo o ciclo de tratamento e por 6 meses após o término do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com anticorpos monoclonais EGFR e HER3;
2. A terapia antineoplásica, incluindo quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, radioterapia definitiva, cirurgia de grande porte (definida pelo investigador) ou terapia direcionada (incluindo inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas), foi administrada dentro de 4 semanas ou 5 ciclos de meia-vida (o que for mais curto) antes da primeira dose; Fármacos de fluorouracila orais como S-1, capecitabina ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
3. Os pacientes da Coorte_B Estágio II que receberam qualquer terapia sistêmica anterior para SCLC em estágio extenso não foram elegíveis para o estudo;
4. Coorte_B com história de imunoterapia e grau ≥3 irAE ou grau ≥2 miocardite relacionada ao sistema imunológico, excluída;
5. Coorte_B com história de uso de medicamentos imunomoduladores (incluindo, entre outros, timosina, interleucina-2, interferon, etc.) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ser excluída.

6. Histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:

   1. anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares ou bloqueio atrioventricular de Ⅲ grau que requerem intervenção clínica;
   2. intervalo QT prolongado em repouso (QTc > 450 ms em homens ou QTc > 470 ms em mulheres);
   3. infarto do miocárdio, angina instável, angioplastia cardíaca ou implantação de stent, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose;
7. Doenças autoimunes ativas e doenças inflamatórias, como lúpus eritematoso sistêmico, psoríase que requer tratamento sistêmico, artrite reumatóide, doenças intestinais inflamatórias e tireoidite de Hashimoto, etc., excluindo diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapia de reposição e doenças de pele sem tratamento sistêmico (como vitiligo e psoríase);
8. Outros tumores malignos que progrediram ou requerem tratamento dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, ressecção radical de carcinoma in situ, como carcinoma in situ da mama e câncer de próstata; Notas: Pacientes com câncer de próstata localizado de baixo risco (definido como estágio ≤T2a, escore de Gleason ≤6 e PSA < 10ng/mL no diagnóstico de câncer de próstata (conforme medido) que receberam tratamento radical e sem recorrência bioquímica do antígeno específico da próstata ( PSA) foram elegíveis para participar neste estudo).
9. História de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/inflamação pulmonar que requer tratamento com esteróides, ou DPI atual/inflamação pulmonar, ou suspeita de DPI/inflamação pulmonar que não pode ser descartada por imagem na triagem;

10. Antes de iniciar o tratamento do estudo, existem:

    1. Diabetes mal controlado (glicemia de jejum ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
    3. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
11. Trombose venosa profunda instável, trombose arterial e embolia pulmonar que requerem intervenção médica dentro de 6 meses antes da triagem; Trombose relacionada à infusão foi excluída.
12. Doentes com metástases do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa (metástases meníngeas). Os pacientes que receberam tratamento para metástases cerebrais (radioterapia ou cirurgia; pacientes que interromperam a radioterapia e a cirurgia 2 semanas antes da primeira dose) e o diâmetro longo das metástases cerebrais < 10 mm e as metástases cerebrais estáveis ​​foram elegíveis para inclusão. Pacientes com meningite cancerosa (metástase meníngea) foram excluídos mesmo que fossem tratados e considerados estáveis.
13. Pacientes com derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite com sintomas clínicos ou que necessitem de drenagem repetida;
14. Pacientes com histórico de alergia a anticorpo humanizado recombinante ou anticorpo quimérico humano-camundongo ou a qualquer excipiente de BL-B01D1;
15. Transplante prévio de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (Allo-HSCT);
16. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (número de cópias do HBV-DNA > 103 UI/ml) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (anticorpo do HCV positivo e HCV-RNA > limite de detecção);
17. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc.
18. Participou de outro ensaio clínico até 4 semanas antes da primeira dose (calculado a partir do momento da última dose);
19. Pessoas que tenham histórico de abuso de drogas psicotrópicas e não possam ser abstinentes ou tenham transtornos mentais;
20. Quaisquer outras circunstâncias que o investigador julgue inadequadas para a participação no estudo.