Ennusta PGRN-taudin ehkäisemiseksi (PREVENT-PGRN)

Huolimatta useista edistysaskeleista GRN:hen liittyvän FTLD:n oireettoman vaiheen ymmärtämisessä, joitain pitkittäisiä biomarkkerimuutoksia ja niiden kykyä ennustaa fenokonversiota koskevia näkökohtia on selvitetty vain osittain. Plasman NfL-tasot osoittautuivat hyviksi työkaluiksi hermoston rappeutumisen seurantaan fenokonversiota edeltävinä vuosina, mutta poikkileikkausarvojen ja pitkittäiskasvun raja-arvot on validoitava kansainvälisissä suuria populaatioita koskevissa tutkimuksissa. Lisäksi lukuisat hämmentävät tekijät (pään trauma, epilepsia, aineenvaihduntahäiriöt jne.) voivat vaikuttaa täsmällisesti plasman NfL-annoksiin. Tämä saattaa viitata siihen, että useat mittaukset, jotka on sijoitettu eri aikaan, ovat parhaat fenokonversion ennustajat yksittäisen määrityksen sijaan. Vielä on selvitettävä, ovatko poikkileikkaus NfL-tasot tai niiden muutosnopeus seurannan aikana paras parametri yksilölliseen seurantaan oireettoman ja kliinisen vaiheen aikana. Tämä tieto on olennainen edellytys kaikille nykyisille ja tuleville terapeuttisille kokeille, jotka on suunniteltu GRN-kantajille oireettoman vaiheen aikana.

Vastatakseen tähän kysymykseen tämän hankkeen tavoitteena on määrittää plasman NfL-tasojen liikerata mahdollisimman tarkasti GRN-geenimutaatioiden kantajilla oireettoman ja kliinisen vaiheen aikana. NfL-annokset suoritetaan 3 kuukauden välein 2 vuoden aikana, ja kantajien lentoratoja verrataan ikään vastaavien kontrollihenkilöiden mittauksiin. Tämä tutkimus tapahtuu kansainvälisen yhteistyöprojektin GENFI-QBS-alatutkimuksen (neljännesvuosittainen verinäytteenotto) puitteissa. Tavoitteena on karakterisoida plasman biomarkkerien kehitystä geneettisessä FTLD:ssä toistuvilla määrityksillä 3 kuukauden välein. Plasmanäytteet mahdollistavat myös täydentävät biomarkkerianalyysit, mikä tarjoaa laajemman biomarkkeripaneelin, joka selventää paremmin taudin patofysiologisia mekanismeja. Erityisesti in vivo TDP-43 -biomarkkerien validointi ja proteinopatian pitkittäisen etenemisen seuranta ovat muita suuria haasteita. Itse asiassa tällaisen biomarkkerin tulo oireettomiin GRN-kantajiin mahdollistaisi leesioprosessin alkamisen (eli TDP-43:n kertymisen) ja siten sopivan hetken ennaltaehkäisevien hoitojen aloittamiseen.

Siksi tähän tutkimukseen otetaan mukaan 90 osallistujaa, mukaan lukien 10 potilasta, joilla on varhaisen vaiheen FTD (tai muita kliinisesti määriteltyjä oireyhtymiä FTLD-spektrissä), joilla on patogeenisiä GRN-mutaatioita ja 80 oireetonta riskihenkilöä (eli GRN:n kantavien henkilöiden ensimmäisen asteen sukulaisia). mutaatio. Nämä jälkimmäiset ovat siten joko oireettomia GRN-kantajia (~50 % riski) tai kontrolleja. Oireettomien osallistujien geneettisen tilan määritys tehdään tutkimusympäristössä, ja tulokset sokennetaan osallistujille ja tutkijoille. Osa tutkimukseen osallistuneista valitaan Predict-PGRN:stä (NCT04014673), luonnonhistoriallisesta tutkimuksesta, jonka tavoitteena on karakterisoida PGRN-taudin oireista edeltävää vaihetta 5 vuoden seurannan aikana.

Kattava arviointi, joka sisältää neurologisen tutkimuksen, kognitiivisen ja käyttäytymisen arvioinnin, aivojen MRI:n, biologisen verinäytteen ja hajupuikkonäytteiden oton, suoritetaan sisällyttämisen yhteydessä, 12 kuukauden ja 24 kuukauden kuluttua. Neuropsykologiset, käyttäytymis- ja MRI-tiedot antavat mahdollisuuden verrata muita kognitiivis-käyttäytymis- ja neurokuvantamismarkkereita kantajien ja ei-kantajien välillä, mikä antaa lisätietoja kliinisestä etenemisestä ja fenokonversion riskistä. Valinnaisina määrityksinä, osallistujien erityisellä suostumuksella, ehdotetaan CSF-näytteenottoa ja ihobiopsiaa samoihin aikoihin, jotta saadaan lisäsubstraatteja TDP-43:n kertymisen biomarkkerien etsimiseen yhdessä plasma- ja haju limakalvonäytteiden kanssa. Välikäyntejä tehdään 3 kuukauden välein (kuukausina 3, 6, 9, 15, 18 ja 21), vain nopeaa kliinistä seurantaa ja verinäytteitä varten. Näiden käyntien tarkoituksena on mahdollistaa veren biomarkkereiden eli NfL:n tarkka seuranta, mutta myös intercurrent-tapahtumien esiintyminen dokumentoida ja seurata osallistujien kliinistä tilaa.