Tirelitsumabi yhdistettynä TP-neoadjuvanttihoidon kanssa varhaisen suun suun limakalvosyövän hoidossa (HNC-SYSU-005)

Suun limakalvon levyepiteelikarsinooma (OSCC) on yksi maailman yleisimmistä syövistä, ja vuonna 2020 havaittiin noin 900 000 uutta tapausta ja 500 000 kuolemaa, joista noin 30–40 % on varhaisvaiheen syöpiä [1, 2]. Vuoden 2024 NCCN-ohjeistuksen ja vuoden 2023 CSCO-ohjeistuksen mukaan leikkaus on varhaisen suusyövän pääasiallinen hoitomuoto, ja potilaat, joilla on korkean riskin tekijöitä, saavat leikkauksen jälkeen adjuvanttista sädehoitoa ja kemoterapiaa. Kirjallisuudessa on raportoitu, että varhaisen vaiheen (T1-2N0M0) OSCC:n 5-vuotis kokonaiselossaolo (OS) on 75,8 % [3], joista T2N0 OSCC-potilaiden 5-vuotis OS on vain 72 %. 2-vuotis sairauksaton selviytyminen (DFS) on vain 72 % [4]. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että rintasyöpäpotilaiden vaiheen I ja II 5-vuotis selviytymisasteet ovat vastaavasti 99,2 % ja 93,1 %, kun taas varhaisen keuhkosyövän 5-vuotis selviytymisaste voi ylittää 92 % [5]. Vertaillessa varhaisen suusyövän (cT1-T2) 5-vuotis selviytymisaste on huomattavasti alhaisempi. Siksi on tarpeen tutkia uusia hoitomuotoja parantaakseen cT1-2N0M0 suusyövän ennustetta.

Immunohoidon nousun myötä edenneen pään ja kaulan levyepiteelikarsinooman potilaat hyötyvät myös. PD-1- tai PD-L1-vasta-aineet ovat osoittaneet selkeää kasvainvastaisia vaikutuksia ja turvallisuutta useissa syöpätyypeissä, mukaan lukien melanooma, keuhkosyöpä sekä pään ja kaulan syöpä [6, 7]. Sekä ensimmäisen että toisen linjan hoidoissa suusyöpään, nivolumab (PD-1-estäjä) ja pembrolizumab (PD-1-estäjä) ovat saavuttaneet hyvän kliinisen tehon, ja vastausasteet vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa olivat vastaavasti 13,3 % ja 16,4 % [7,8]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että verrattuna edenneisiin kasvaimiin, varhaisilla kasvaimilla on pienempi kasvainkuorma ja heterogeenisyys, alhaisempi systemaattinen immunosupressio sekä enemmän kasvainliittyvää T-solujen tunkeutumista, ja PD-1-estäjät voivat saavuttaa korkeamman vastausasteen varhaisten kiinteiden kasvainten neoadjuvanttihoidossa kuin edenneiden kasvainten hoidossa [9-11]. Vaikka varhaisen suusyövän immunohoidon tutkimuksia on vähän, PD-1-estäjät osoittavat hyviä vaikutuksia varhaisessa keuhkosyövässä ja varhaisessa kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä, ja tapahtumaton selviytyminen (EFS) paranee merkittävästi [12,13].

Tutkimuksemme tiedot osoittivat, että 104 potilaalla, jotka saivat preoperatiivista PD1-monoklonaalista vasta-ainetta yhdistettynä kemoterapian neoadjuvanttihoitoon, leikkauksen jälkeinen patologinen täydellinen vaste (pCR) oli 47,1 % ja suuri patologinen vaste (MPR) 65,4 % (Kuva 1). 2-vuotis arvioidut DFS-asteet olivat vastaavasti 89,7 % ja 75,51 % neoadjuvantti- ja perinteisen leikkaushoidon kohorteissa, kun taas 2-vuotis arvioidut OS-asteet olivat vastaavasti 94,5 % ja 81,2 % (Kuva 2).

Kuva 1 Neoadjuvanttihoidon saaneiden potilaiden leikkauksen jälkeinen patologinen vaste. Kuva 2 Neoadjuvanttihoidon saaneiden potilaiden ennuste verrattuna perinteiseen leikkaushoitoon.

Tirellitsumab on humanisoitu IgG4-monoklonaalinen vasta-aine PD-1:ta vastaan, jolla on korkea affiniteetti ja sitoutumisspesifisyys PD-1:een. Sen Fc-osan modifikaatio vähentää makrofagien aiheuttamaa antigeenin poistamista, jota välittää immuunisolujen ristisidos, ja tehostaa kasvainvastaisia vaikutuksia. Tirellitsumabin teho kasvainta vastaan on todistettu useiden kiinteiden kasvainten hoidossa, ja sen sairauden hallinta-aste (DCR) voi olla 50–80 % [14,15]. Ainutlaatuisesti modifioituina PD-1-estäjinä tirellitsumab voi olla turvallisempi ja tehokkaampi suusyövässä. Paclitakseli yhdistettynä karboplatiiniin on ensimmäisen linjan hoitosuunnitelma toistuvan tai etäpesäkkeisen suun ja nielun levyepiteelikarsinooman hoidossa, ja karboplatiinin yhdistettynä paclitakseliin indusoiva kemoterapia voi tarjota täydellisen ja osittaisen vasteasteen vastaavasti 8–33 % ja 50–85 % [16]. Yhdistelmäimmunohoito, erityisesti immunokemoterapia, on osoittanut paremman vastausasteen useissa syövissä, joten tirellitsumab yhdistettynä karboplatiiniin ja paclitakseliin on vahvasti sovellettavissa suusyöpään [7,8,16].

Yllä olevan tutkimustaustan perusteella uskomme, että PD-1 (tirellitsumab) yhdistettynä karboplatiiniin ja albumiiniliitokseen sidottuun paclitakseliin on hyvän soveltamismahdollisuuden omaava resektoitavassa pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa. Siksi suunnittelimme tämän kontrolloidun tutkimuksen tutkiaksemme PD-1:n (tirellitsumab) yhdistettynä karboplatiiniin ja albumiiniliitokseen sidottuun paclitakseliin tehoa ja turvallisuutta varhaisen suun limakalvon levyepiteelikarsinooman potilailla ennen leikkausta ja tarjotaksemme uuden tavan parantaa edelleen resektoitavan pään ja kaulan levyepiteelikarsinooman potilaiden ennustetta. Tarjotaksemme arvokasta tietoa suun limakalvon levyepiteelikarsinooman potilaiden anti-PD-1:n ja muiden immunohoidon yhdistelmien suunnittelua varten kemoterapian kanssa perioperatiivisissa ja edenneen sairauden tilanteissa suunniteltavissa olevissa kliinisissä tutkimuksissa.