Ulosten mikrobiston siirto POTILAIDEN PELASTAMISEKSI, jotka ovat leikkaamattoman maksasyövän ensimmäisen linjan hoidon edennyttä, ja jotka eivät reagoi atesolitsumabiin ja bevatsitumabiin

Inkluusio-kriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumuslomake.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Ensilinjan HCC-hoitoon atesolitsumabi ja bevasitsumabi yhdistelmällä siedetty, määriteltynä sellaisten haittatapahtumien puuttumisena, jotka edellyttäisivät kummankin lääkkeen pysyvää lopettamista.
4. Kyky noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä tutkijan arvion mukaan.
5. Leikattamaton maksasyöpä (hepatosellulaarinen karsinooma, HCC), jossa on varhainen etenevyys ensilinjan atesolitsumabi + bevasitsumabi -hoidossa (hoitojakson alkamisen 4 kuukauden sisällä).
6. Vähintään yksi hoitamaton mitattava leesio RECIST 1.1:n mukaisesti.
7. ECOG suorituskykyluokka 0–1.
8. Child-Pugh-luokka A.

9. Riittävä hematologinen ja elimistön toimintakyky (laboratorioarvot saatu 7 päivän sisällä ennen osallistumista), määritelty seuraavasti:

   1. Neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l (1500/µl) ilman G-CSF-tukea.
   2. Lymfosyyttimäärä ≥ 0,5 × 10⁹/l (500/µl).
   3. Verihiutaleiden määrä ≥ 60 × 10⁹/l (60 000/µl) ilman verensiirtoa.
   4. Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9 g/dl); verensiirto sallittu, jos viimeisestä siirrosta on kulunut ≥ 3 viikkoa.
   5. AST, ALT ja ALP ≤ 5 × yläraja (ULN).
   6. Kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ULN.
   7. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
   8. Seerumin albumiini ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) ilman infuusolisän käyttöä edellisten 2 kuukauden aikana.
   9. INR ja aPTT ≤ 1,5 × ULN.

10. Lasta saattavat naiset:

    a. Suostuvat pidättäytymään seksuaalisesta kanssakäymisestä tai käyttämään tehokasta ehkäisyä (epäonnistumisprosentti <1 %/vuosi) hoidon aikana ja 5 kuukautta viimeisen atesolitsumabi-annoksen jälkeen sekä 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabi-annoksen jälkeen.

    b. Suostuvat olemaan luovuttamatta munasoluja tänä aikana.

11. Miehet, joilla on lasta saattava naispuolinen kumppani:

    1. Suostuvat pidättäytymään seksuaalisesta kanssakäymisestä tai käyttämään kondomia sekä ylimääräistä ehkäisymenetelmää (yhteinen epäonnistumisprosentti <1 %/vuosi) hoidon aikana ja 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabi-annoksen jälkeen.
    2. Suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä tänä aikana.

Ekskluusio-kriteerit:

1. Aiempi leptomeningeaalinen tauti tai aivometastaasit.

2. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunivajaus (esim. myastenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, SLE, reumatoiidiartriitti, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidisyndrooma, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin syndrooma, Guillain-Barrén syndrooma, MS), paitsi:

1. Autoimmuuni kilpirauhasen vajaatoiminta korvaushoidolla.
2. Hyvin kontrolloitu tyypin 1 diabetes insuliinilla.

3. Vain ihotauteja aiheuttavat autoimmuunisairaudet (ekseema, psoriasis, lichen simplex chronicus, vitiligo), jos:

   1. Iho-oireet kattavat alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA).
   2. Hyvin kontrolloitu heikkotehoisilla paikallisilla steroideilla.
   3. Ei pahenemisjaksoja, jotka olisivat edellyttäneet systeemistä hoitoa 12 kuukauden sisällä.

   3. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoitu pneumonia, lääkeaineaiheutteinen pneumoniitti, idiopaattinen pneumoniitti tai todiste aktiivisesta pneumoniitista tietokonetomografiakuvassa (säteilypneumoniitti sädehoidon kentässä sallittu).

   4. Aktiivinen tuberkuloosi.

   5. Merkittävä sydän- ja verisuonitauti 3 kuukauden sisällä (NYHA ≥ II, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö), epävakaa rytmihäiriö tai epävakaa angina pectoris.

   6. Synnynnäinen pitkä-QT-syndrooma tai QTcF >500 ms seulonnassa.

   7. Aktiivinen etenevä pahanlaatuinen kasvain muualta kuin HCC 1 vuoden sisällä.

   8. Aiempi vakava haittareaktio atesolitsumabiin tai bevasitsumabiin, joka ei ole hoidettavissa matalannoksisilla steroideilla tai joka on edellyttänyt lääkkeen lopettamista.

   9. Korjaamattomat elektrolyyttihäiriöt (K, Ca, Mg).

   10. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tai suunniteltu suuri leikkaus tutkimuksen aikana.

   11. Vakava infektio 4 viikon sisällä (mukaan lukien sairaalahoito, bakteeremia, vakava keuhkokuume).

   12. Hoitoon käytettyjä suun kautta/iv-annosteltuja antibiootteja 2 viikon sisällä (ennakkoehkäisevät antibiootit sallittu).
   Kaikki 30 päivän sisällä on kirjattava eCRF:ään.

   13. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirtotransplantaatio.

   14. Mikä tahansa tila tai laboratorio-poikkeama, joka aiheuttaa liiallista riskiä tai häiritsee tutkimustuloksia.

   15. Elävää heikennettyä rokottetta 4 viikon sisällä ennen hoitoa tai suunniteltu hoidon aikana tai 5 kuukautta atesolitsumabin jälkeen.

   16. Vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio humanisoituihin vasta-aineisiin tai fuusioproteiineihin.

   17. Yliherkkyys CHO-solutuotteille tai atesolitsumabin tai bevasitsumabin valmisteaineille.

   18. Raskaus tai imetys; aikomus tulla raskaaksi hoidon aikana tai jälkikäteisjaksoilla.

Raskaustesti vaaditaan 14 päivän sisällä ennen hoitoa.

19. Fibrolamellaarinen HCC, sarkoimatoi HCC tai yhdistetty HCC-kolangiokarsinooma.

20. Hoitamaton tai korkean riskin ruokatorven/mahan suonikohjut.
Ruokatorven tähystys (EGD) vaaditaan; ennakkoehkäisevä hoito on pakollinen.

21. Suonikohjujen vuoto 6 kuukauden sisällä.

22. Kliinisesti ilmeinen vatsaneste.

23. Enkefalopatiajakso 3 kuukauden sisällä.

24. HBV/HCV-yhteistartunta.

25. Potilaat, joilla on aiempi HCV-tartunta, mutta negatiivinen HCV-RNA, katsotaan ei-tartunnan saaneiksi.

26. Aiempi systeeminen hoito etenevälle HCC:lle muualta kuin ensilinjan atesolitsumabi + bevasitsumabi.

27. Systeemiset immuunistimulantit (esim. interferoni, IL-2) 4 viikon tai 5 puoliintumisajan sisällä.

28. Oireilevat, hoidamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston metastaasit.
Kelpoisia vain, jos kaikki kriteerit täyttyvät: mitattava sairaus keskushermoston ulkopuolella, ei aiempaa verenvuotoa, leesiot rajoittuneet pikkuaivoihin/suuriaivojen telakkeeseen, ei etenemistä hoidon jälkeen, ei viimeaikaista sädehoitoa/leikkausta, ei steroiditarvetta, vakaita kouristuslääkkeitä, uudet leesiot hoidettu ennen osallistumista.

29. Kontrolloimaton kasvainperäinen kipu; oireilevat leesiot, jotka edellyttävät sädehoitoa, on hoidettava ensin.

30. Kontrolloimaton keuhkopussi-, sydänpussi- tai vatsanesteen kertymä, joka edellyttää kerran kuukaudessa tai useammin suoritettavaa tyhjennystä.
Pysyvät katetrit sallittu.

31. Kontrolloimaton tai oireileva hyperkalsemia.

32. Kokeellinen hoito (muu kuin atesolitsumabi + bevasitsumabi) 28 päivän sisällä.

33. Systeeminen immuunipuolustusta heikentävä hoito 2 viikon sisällä, paitsi:

1. Äkillinen, matala-annoksinen tai kertaluonteinen pulsisteroidihoito.

2. Mineralokortikoidit, inhalaatiosteroidit, matalannoksiset steroidit lisämunuaisen vajaatoiminnan/ortostaattisen hypotension hoitoon.

   34. Kontrolloimaton verenpainetauti (yläpaine >150 mmHg ja/tai alapaine >100 mmHg useammassa mittauksessa).

   35. Aiempi hyperteniivinen kriisi tai hyperteniivinen enkefalopatia.

   36. Merkittävä verisuonisairaus 6 kuukauden sisällä.

   37. Yli 2,5 ml:n hemoptysi 1 kuukauden sisällä.

   38. Verenvuototaipumus tai merkittävä veren hyytymissairaus.

   39. Nykyinen tai viimeaikainen (ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen 10 päivän sisällä) aspiriinin käyttö >325 mg/päivä tai hoito dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogrelillä ja silostatsolilla.

   40. Nykyinen tai viimeaikainen (tutkimushoidon aloittamisen 10 päivän sisällä) täysiannoksinen suun kautta tai injektiolla annettujen antikoagulanttien tai trombolyyttien käyttö hoitotarkoituksessa (toisin kuin ennakkoehkäisevästi).
   Ennakkoehkäisevä antikoagulaatio laskimokatetrien toimivuuden ylläpitämiseksi on sallittu, edellyttäen että lääkeaineen aktiivisuus johtaa INR-arvoon < 1,5 × ULN ja aPTT on normaaleissa rajoissa (suhde <1,5) 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

   41. Ydinbiopsia tai pieni leikkaus (lukuun ottamatta verisuonipääsyä) 3 päivän sisällä ensimmäisestä bevasitsumabi-annoksesta.

   42. Aiempi vatsa- tai ruokatorvi-ruokatorven fisteli, suoliston läpäisy tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden sisällä.

   43. Aiempi suolistotukos ja/tai kliiniset merkit tai oireet suolistotukoksesta, mukaan lukien perussairauteen liittyvä osittainen tukos tai tarve säännölliselle parenteraaliselle nesteytykselle, parenteraaliselle ravitsemukselle tai letkuruokinnalle ennen tutkimushoidon aloittamista.
   Potilaat, joilla on alkuvaiheen diagnoosia tehtäessä merkkejä/oireita osittaisesta/tukoksesta/suolistotukoksesta, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet lopullista (kirurgista) hoitoa oireiden poistamiseksi.

   44. Vapaata ilmaa vatsaontelossa, jota ei voida selittää toimenpiteellä tai leikkauksella.

   45. Vakava paranematon haava, haavauma tai hoitamaton luunmurtuma.

   46. Metastaattinen sairaus, joka koskee pääilmateitä/verisuonia tai suuria mediastinaalimassoja (<30 mm keuhkopuun haarautumiskohdasta).
   Portaalin/maksalaskimon invaasio sallittu.

   47. Vatsaontelon tulehdusprosessi (esim. komplisoitunut mahahaava, divertikuliitti, koliitti) 6 kuukauden sisällä.

   48. Sädehoito 28 päivän sisällä (tai vatsan/lantion sädehoito 60 päivän sisällä), paitsi palliatiivinen luunsädehoito 7 päivän sisällä.

   49. Paikallinen maksahoito (radio-taajuusablaito, etanoliablaito, kryoablaito, HIFU, TACE, TAE, SIRT) 28 päivän sisällä tai keskeneräinen toipuminen.

   50. Suuri leikkaus, avobiopsia, vatsaleikkaus, vatsaontelon toimenpide tai merkittävä vamma määritellyn jakson sisällä tai toipumatta sellaisista tapahtumista.

   51. Krooninen päivittäinen NSAID-lääkkeiden käyttö, paitsi aspiriini <325 mg/päivä.
   Silloin tällöin tapahtuva käyttö sallittu.