Trasplante de Microbiota Fecal para RESCATAR a Pacientes con HCC Irresecable que Progresan a la Terapia de Primera Línea con Atezolizumab y Bevacizumab

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Tolerancia al tratamiento de primera línea para CHC con atezolizumab más bevacizumab, definida como ausencia de eventos adversos que requieran la interrupción permanente de cualquiera de los fármacos.
4. Capacidad para cumplir con todos los procedimientos del estudio, según el criterio del investigador.
5. Carcinoma hepatocelular irresecable con progresión temprana de la enfermedad en primera línea de atezolizumab + bevacizumab (dentro de los 4 meses posteriores al inicio del tratamiento).
6. Al menos una lesión medible no tratada según RECIST 1.1.
7. Estado funcional ECOG 0-1.
8. Clase Child-Pugh A.

9. Función hematológica y de órganos terminales adecuada (valores de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días previos al reclutamiento), definida de la siguiente manera:

   1. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L (1500/µL), sin soporte de G-CSF.
   2. Recuento de linfocitos ≥ 0.5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Recuento de plaquetas ≥ 60 × 10⁹/L (60,000/µL), sin transfusión.
   4. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL); se permite transfusión si la última transfusión fue ≥ 3 semanas antes.
   5. AST, ALT y ALP ≤ 5 × LSN.
   6. Bilirrubina total ≤ 3 × LSN.
   7. Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Albúmina sérica ≥ 28 g/L (2.8 g/dL), sin suplementación por infusión en los 2 meses anteriores.
   9. INR y aPTT ≤ 1.5 × LSN.

10. Mujeres en edad fértil:

    a. Aceptan mantenerse abstinentes o utilizar anticoncepción eficaz (tasa de fallo <1%/año) durante el tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y 6 meses después de la última dosis de bevacizumab.

    b. Aceptan abstenerse de donar óvulos durante este período.

11. Hombres con parejas femeninas en edad fértil:

    1. Aceptan mantenerse abstinentes o utilizar un preservativo más un método anticonceptivo adicional (tasa de fallo combinada <1%/año) durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab.
    2. Aceptan abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea o metástasis cerebrales.

2. Enfermedad autoinmune activa o previa o inmunodeficiencia (p. ej., miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, LES, AR, EII, síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, Guillain-Barré, EM), excepto:

1. Hipotiroidismo autoinmune en terapia de reemplazo.
2. Diabetes tipo 1 controlada con insulina.

3. Enfermedades autoinmunes exclusivamente dermatológicas (eczema, psoriasis, liquen simple crónico, vitíligo) si:

   1. Erupción <10% de la superficie corporal (BSA). 2. Bien controlada con esteroides tópicos de baja potencia. 3. Sin exacerbaciones que requieran terapia sistémica dentro de los 12 meses.

   3. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la TC (se permite neumonitis por radiación en el campo).

   4. Tuberculosis activa.

   5. Enfermedad cardiovascular significativa dentro de los 3 meses (NYHA ≥ II, IAM, ACV), arritmia inestable o angina inestable.

   6. Síndrome de QT largo congénito o QTcF >500 ms en el cribado.

   7. Malignidad avanzada activa distinta del CHC dentro de 1 año.

   8. Reacción adversa grave previa a atezolizumab o bevacizumab no manejable con esteroides a dosis bajas o que requirió interrupción.

   9. Anomalías electrolíticas no corregibles (K, Ca, Mg).

   10. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas o cirugía mayor planificada durante el estudio.

   11. Infección grave dentro de las 4 semanas (incluyendo hospitalización, bacteriemia, neumonía grave).

   12. Antibióticos orales/IV terapéuticos dentro de las 2 semanas (se permiten antibióticos profilácticos). Todo dentro de los 30 días debe registrarse en el eCRF.

   13. Trasplante previo de células madre alogénicas o de órgano sólido.

   14. Cualquier condición o anomalía de laboratorio que suponga un riesgo excesivo o interfiera con los resultados del estudio.

   15. Vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas antes del tratamiento o planificada durante o 5 meses después de atezolizumab.

   16. Reacción alérgica grave o anafiláctica a anticuerpos humanizados o proteínas de fusión.

   17. Hipersensibilidad a productos de células CHO o componentes de atezolizumab o bevacizumab.

   18. Embarazo o lactancia; intención de quedar embarazada durante el tratamiento o en los períodos posteriores al tratamiento.

Prueba de embarazo requerida dentro de los 14 días previos al tratamiento.

19. CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide o CHC combinado con colangiocarcinoma.

20. Varices esofágicas/gástricas no tratadas o de alto riesgo. Se requiere EGD; tratamiento profiláctico obligatorio.

21. Sangrado variceal dentro de los 6 meses.

22. Ascitis clínicamente evidente.

23. Episodio de encefalopatía dentro de los 3 meses.

24. Coinfección VHB/VHC.

25. Pacientes con VHC previo pero ARN del VHC negativo se consideran no infectados.

26. Terapia sistémica previa para CHC avanzado distinta de la primera línea de atezolizumab + bevacizumab.

27. Agentes inmunoestimulantes sistémicos (p. ej., interferón, IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias.

28. Metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Solo son elegibles si se cumplen todos los criterios: enfermedad medible extracraneal, sin antecedentes de hemorragia, lesiones limitadas a la región cerebelosa/supratentorial, sin progresión posterior a la terapia, sin RT/cirugía reciente, sin requerimiento de esteroides, anticonvulsivos estables, nuevas lesiones tratadas antes del reclutamiento.

29. Dolor relacionado con el tumor no controlado; las lesiones sintomáticas que requieran RT deben tratarse primero.

30. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje ≥ mensual. Se permiten catéteres permanentes.

31. Hipercalcemia no controlada o sintomática.

32. Terapia en investigación (distinta de atezolizumab + bevacizumab) dentro de los 28 días.

33. Terapia inmunosupresora sistémica dentro de las 2 semanas, excepto:

1. Esteroides agudos, a dosis bajas o en pulso único.

2. Mineralocorticoides, esteroides inhalados, esteroides a dosis bajas para insuficiencia suprarrenal/hipotensión ortostática.

   34. Hipertensión no controlada (PAS >150 mmHg y/o PAD >100 mmHg en múltiples lecturas).

   35. Crisis hipertensiva previa o encefalopatía hipertensiva.

   36. Enfermedad vascular significativa dentro de los 6 meses.

   37. Hemoptisis >2.5 mL dentro de 1 mes.

   38. Diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa.

   39. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis del tratamiento del estudio) de aspirina >325 mg/día o tratamiento con dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.

   40. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en oposición a profilácticos). Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente resulte en un INR < 1.5 x LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales (ratio <1.5) dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

   41. Biopsia central o cirugía menor (excepto acceso vascular) dentro de los 3 días de la primera dosis de bevacizumab.

   42. Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses.

   43. Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos clínicos o síntomas de obstrucción gastrointestinal, incluida enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o requerimiento de hidratación parenteral, nutrición parenteral o alimentación por sonda de rutina antes del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con signos/síntomas de síndrome sub-/oclusivo/obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial pueden ser reclutados si habían recibido tratamiento definitivo (quirúrgico) para la resolución de los síntomas.

   44. Aire libre abdominal no explicado por procedimiento o cirugía.

   45. Herida, úlcera o fractura ósea no tratada que no cicatriza de forma grave.

   46. Enfermedad metastásica que afecte a las vías aéreas/vasos sanguíneos principales o masas mediastínicas grandes (<30 mm de la carina). Se permite invasión de la vena porta/hepática.

   47. Proceso inflamatorio intraabdominal (p. ej., ÚP complicada, diverticulitis, colitis) dentro de los 6 meses.

   48. Radioterapia dentro de los 28 días (o RT abdominal/pélvica dentro de los 60 días), excepto RT ósea paliativa dentro de los 7 días.

   49. Terapia hepática local (RFA, etanol, crioablación, HIFU, TACE, TAE, SIRT) dentro de los 28 días o recuperación incompleta.

   50. Cirugía mayor, biopsia abierta, cirugía abdominal, intervención abdominal o traumatismo significativo dentro de los períodos especificados o no resueltos de tales eventos.

   51. Uso diario crónico de AINE, excepto aspirina <325 mg/día. Se permite uso ocasional.