Avoin, yksihaarainen, prospektiivinen, monikeskuksinen vaiheen I/II kliininen tutkimus CD19/BCMA CAR-T-soluterapian turvallisuudesta ja tehosta toistuvan tai refraktaarisen lämpövastaväkeisten autoimmuunihemolyyttisen anemian hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta.
2. Täyttää relapsoituneen/refraktaarisen lämpöautovastike-autoimmuni hemolyyttisen anemian (wAIHA) kriteerit, ja potilaan on oltava saanut hoitoa vähintään yhdellä seuraavista: rituksimabi tai syklofosfamidi.
3. Relapsoituneen/refraktaarisen lämpöautovastike-AIHA:n diagnosointikriteerit: Tarkoittaa lämpöautovastike-AIHA:ta, jossa potilaalla on heikko vaste ensimmäisen ja toisen linjan tai sitä ylempiin standardihoidoihin (esim. glukokortikoidit), tai tauti uusiutuu tehokkaan hoidon jälkeen, tai potilas tarvitsee jatkuvaa tai toistuvaa hoitoa taudin hallitsemiseksi.
4. Taudin kesto yli 6 kuukautta, jatkuva taudin aktiivisuus tai eteneminen huolimatta perinteisen hoidon saamisesta ≥ 2 kuukautta, tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen taudin remission jälkeen. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien käyttö yhdessä vähintään yhden seuraavista immunomodulaattoreista: syklofosfamidi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet (mukaan lukien rituksimabi jne.).
5. Ei systemaakista aktiivista infektiota (esim. infektiopneumonia, keuhkotuberkuloosi) 2 viikkoa ennen leukafereesiä.
6. Ennustettu elinaika yli 3 kuukautta tietoista suostumusta antamispäivästä.

7. Perifeerisen veren perustutkimuksen täytyy täyttää seuraavat vaatimukset samanaikaisesti: absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥ 1000/μL; hemoglobiini (HGB) ≥ 60 g/L; trombosyytit (PLT) ≥ 30 000/μL.

   Maksan, munuaisten, sydämen ja keuhkojen toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset:

   1. Kreatiniini ≤ 1,5 × yläraja (ULN);
   2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50%;
   3. Hapen kylläisyys > 90%;
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 4 × ULN;
   5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Tutkimukset potilailla, joiden Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistemäärä on 0-2.
9. Naistutkimushenkilöillä, joilla on lisääntymiskyky (määritelty kaikiksi naisosallistujiksi, jotka ovat fysiologisesti kykenemättömiä tulemaan raskaaksi), on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja vähintään 28 päivää ennen lymfodepletion alkamista aina 2 vuoteen CAR-T-solun infuusion jälkeen (mukaan lukien tutkimushoidon keskeytysjakso). Miesosallistujien, joiden kumppaneilla on lisääntymiskyky, on suostuttava käyttämään tehokkaita estoehkäisykeinoja lymfodepletion alusta aina 2 vuoteen CAR-T-solun infuusion jälkeen, eivätkä he saa lahjoittaa siemennestettä tai siittiöitä koko tutkimusjakson ajan.
10. Naistutkimushenkilöillä, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen tulos seerumin beetahuman koriaanigonadotropiini (β-hCG) -testauksessa sekä seulonnassa että 48 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä lymfodepletion-hoitoannosta.
11. Osallistujien on vapaaehtoisesti suostuttava osallistumaan tähän tutkimukseen ja allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake. Haavoittuvat väestöryhmät voidaan sisällyttää tutkimukseen. Jos tutkimushenkilö ei pysty lukemaan tai allekirjoittamaan tietoista suostumuslomaketta kyvyttömyyden tai muiden syiden vuoksi, heidän laillisen huoltajansa on toimittava edustajana käydäkseen läpi tietoisen suostumuksen prosessin ja allekirjoittaakseen lomakkeen. Jos tutkimushenkilö ei pysty lukemaan tietoista suostumuslomaketta (esim. lukutaidottomat osallistujat), todistajan on oltava läsnä tietoisen suostumuksen prosessin aikana ja allekirjoitettava lomake.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikainen diagnoosi minkä tahansa tyyppisestä kasvaimesta, jonka tutkija katsoo sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.
2. Kliinisesti merkittävien keskushermoston (CNS) sairauksien tai ei-autoimmunisten sairauksien aiheuttamien patologisten muutosten historia ennen seulontaa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: aivoverenkiertohäiriö, aneurysma, epilepsia, kouristukset/kohtaukset, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotaudit, orgaaninen aivovaurio-oireyhtymä tai psykoottinen häiriö.
3. Suuren elimen (esim. sydän, keuhkot, munuaiset, maksa) tai hemopoieettisen kantasolun/luunydinsiirron historia.
4. IgA-puutoksen esiintyminen seulonnassa (seerumin IgA-taso < 10 mg/dL).

5. Seuraavien tilojen esiintyminen seulonnassa:

   1. Aktiivinen hepatiitti (hepatiitti B -virus-DNA:n tai hepatiitti C -virus-RNA:n testitulokset yli havaittavuusrajan);
   2. HIV-infektio, tunnettu AIDS tai klamydia-infektio.
6. Minkä tahansa seuraavan sydän- ja verisuonisairauden historia 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa: New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, hallitsematon tai oireileva eteisarytmia, mikä tahansa kammioarytmia tai muut kliinisesti merkittävät sydäntaudit.
7. Autoimmunitauteihin liittyvien seuraavien hoitojen saaminen:a) Terapeuttisen annoksen kortikosteroidien (määritelty prednisoniksi tai sen vastaavaksi > 20 mg/päivä) käyttö 7 päivän kuluessa ennen leukafereesiä;b) Minkä tahansa muun kokeellisen lääkkeen käyttö autoimmunitauteihin 4 viikon kuluessa ennen leukafereesiä, paitsi tapauksissa, joissa lääke oli tehoton tai tauti eteni kokeellisen hoidon aikana, ja vähintään 3 puoliintumisaikaa on kulunut ennen leukafereesiä (rekisteröinti on sallittu tällaisissa tapauksissa);c) Aiempi CAR-T-soluhoidon tai muun geneettisesti muokatun T-soluhoidon saanti.
8. Vähintään asteen 2 verenvuodon historia 30 päivän kuluessa ennen seulontaa, tai pitkäaikainen jatkuva antikoagulanttilääkitys (esim. varfariini, matalan molekyylipainon hepariini tai faktorin Xa -estimet jne.).
9. Plasmanvaihdon, plasmafereesin, hemodialyysin tai intravenoosin immunoglobuliinin (IVIG) annoksen saanti 14 päivän kuluessa ennen leukafereesiä.
10. Minkä tahansa elävän rokotteiden käyttö tartuntatauteihin 8 viikon kuluessa ennen CAR-T-solun infuusiosta.
11. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
12. Tunnettu hengenvaarallinen allerginen reaktio, yliherkkyysreaktio tai sietämättömyys CAR-T-solun valmistetta tai sen apuaineita (mukaan lukien DMSO) kohtaan.
13. Tutkijan arvion mukaan tutkimushenkilön huono noudattavuus, tai haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa muuta tutkimussuunnitelman vaatimuksia.