Satunnainen vaiheen II koe alueellisesti edenneestä pään ja kaulan alueen limakalvion karsinoomasta

Sisällyttämiskriteerit:

• Äskettäin diagnosoitu, patologisesti todistettu, hoitamaton, leikkaamaton LA-HNSCC
• Vaihe T3-T4 [N0-N3] tai mikä tahansa N2a-3 [T1-T4] kurkunpää, kurkunpään alaosa, suunontelo tai p16(-) nielunielu (AJCC 8. painoksen vaiheittelu)
• Vaihe T4 tai N3 p16(+) nielunielu (AJCC 8. painoksen vaiheittelu)
• Potilailla on oltava mitattava sairaus, määriteltynä vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa (pidin halkaisija kirjattava ei-solmukesille ja lyhyempi akseli solmukesyille) ≥20 mm perinteisillä tekniikoilla tai ≥10 mm spiraali-CT-skannauksella, magneettikuvauksella tai mittauslevyillä kliinisessä tutkimuksessa. RECIST 1.1 -kriteerit
• Ei aiempaa sädehoitoa tai kemoterapiaa pää- ja kaulan syövälle.
• Ei täydellistä kirurgista resektiota pää- ja kaulan syövälle 8 viikon sisällä rekrytoinnista (vaikkakin imusolmukebiopsia, mukaan lukien yksittäisen solmun poisto, jossa on jäljellä olevaa solmussa tautia, tai kasvaimen kirurginen biopsia/poisto, jossa on jäljellä mitattavaa tautia, on hyväksyttävää).
• Jos primaari nielunielun levyepiteelisolu-karsinooma diagnosoidaan, HPV-tila on arvioitava immunohistokemiallisesti p16-ilmentymän perusteella ennen rekrytointia. Vahvistava HPV-arviointi HPV ISH:lla tai HPV PCR:llä tulisi myös suorittaa, mutta tätä ei vaadita rekrytointiin.
• Potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita. Koska annostelu- tai haittatapahtumatietoja ei tällä hetkellä ole käytettävissä Cemiplimabin ja Fianlimabin yhdistelmästä potilaille <18 vuotta, lapset suljetaan tästä tutkimuksesta.
• ECOG suorituskykyluokka 0-1
• Potilailla on oltava riittävä elin- ja luuydintoiminta alla määritellyllä tavalla).
• Leukosyytit ≥3 000/mcL
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1 500/mcL
• Trombosyytit ≥100 000/mcL
• Hemoglobiini ≥9,0 g/dL
• Kokonaisbilirubiini laitoksen normaaleissa rajoissa
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen yläraja
• Albumini >2,9 g/dL
• Kreatiini Kreatiinipuhdistus >45 mL/min, normaali 2 viikkoa ennen hoidon alkua (Huomio: standardi Cockcroft ja Gault -kaavaa on käytettävä CrCl:n laskemiseen rekrytointia tai annostelua varten).
• Potilaille, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -virustartunnasta (HBV), HBV-virustaipaleen on oltava havaitsematonta tukiterapiassa, jos tarvitaan.
• Potilailla, joilla on historiaa hepatiitti C -virustartunnasta (HCV), on oltava hoidettu ja parantunut. Potilaille, joilla on HCV-tartunta ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, he ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-virustaipale.
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonka luonnollinen historia tai hoito ei vaaranna tutkittavan hoidon turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Potilailla, joilla on tunnettu historia tai nykyisiä oireita sydäntaudista tai historia sydänmyrkyllisten aineiden hoidosta, tulisi olla kliininen riskinarvio sydämen toiminnasta käyttäen New York Heart Association Functional Classification -luokitusta. Ollakseen kelvollisia tähän tutkimukseen, potilaiden tulisi olla luokassa 2B tai parempi.
• Lapsen saantiikäisillä naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaudentesti (herkkyys vähintään 25 IU/L tai vastaavat HCG-yksiköt) 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

WOCBP määritellään naisiksi, jotka ovat hedelmällisiä menarkesta aina menopaussiin asti, elleivät ole pysyvästi steriilejä. Pysyvät sterilointimenetelmät sisältävät kohdunpoiston, molempipuolisen munatorven poiston ja molempipuolisen munasarjan poiston.

Menopaussi-tila määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkea FSH-taso menopaussi-alueella voidaan käyttää vahvistamaan menopaussi-tila naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Kuitenkin 12 kuukauden amenorrean puuttuessa yksittäinen FSH-mittaus ei riitä määrittämään menopaussi-tilan esiintymistä. Yllä olevat määritelmät ovat CTFG-ohjeen mukaisia. Raskaudentestaus ja ehkäisy eivät ole tarpeen naisille, joilla on dokumentoitu kohdunpoisto tai munatorvensidonta.

• Naiset eivät saa olla imettävä.
• WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmien ohjeita koko tutkimuslääkkeen hoidon ajan sekä 6 kuukautta kemoradiation päätyttyä tai viimeisen cemiplimab- tai fianlimab-annoksen saamisen jälkeen, kumpi tapahtuu myöhemmin. Tutkimuksen aikana tapahtuva raskaus naispotilaalla tai miespotilaan naispuolisella kumppanilla on ilmoitettava tutkimuksen tutkijoille. Jos nainen tulee raskaaksi tutkimuslääkkeitä nauttiessaan, hoito tulisi keskeyttää ja raskautta seurata lopputulokseen asti.
• WOCBP:n on suostuttava olemaan luovuttamasta munasoluja (ova, oosyytti) avustettua hedelmöitystä varten koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen.
• Miehillä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia lapsen saantiikäisten naisten kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmien ohjeita koko tutkimuslääkkeen hoidon ajan sekä 6 kuukautta viimeisen cemiplimab- tai fianlimab-annoksen saamisen jälkeen, kumpi tapahtuu myöhemmin. Vasektomoidulla kumppanilla tai vasektomoidulla tutkimusosallistujalla on oltava saatu lääketieteellinen arvio leikkauksen onnistumisesta.
• Kaikkien miesten on suostuttava olemaan luovuttamasta siemennestettä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen hoitoannoksen saamisen jälkeen.
• Potilaiden on allekirjoitettava tutkimukseen erityinen tietoon perustuva suostumuslomake ennen tutkimukseen osallistumista. Potilailla tulisi olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Kiistaton osoitus kaukaisesta metastasoituneesta taudista (M1-tauti).
• Tunnistamaton primaari paikka.
• Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muita tutkittavia aineita.
• Aiempi kirurginen hoito muuta kuin leikkausbiopsia tai elin säästävät toimenpiteet, kuten hengitysteitä uhkaavien kasvainten pienentäminen. Jäljellä oleva mitattava kasvain vaaditaan rekrytointiin kuten edellä keskusteltiin.
• Aiempi systemeeminen syöpähoito viimeisen 8 viikon sisällä.
• On saanut aiemman syöpämonoklonaalisen vasta-aineen (mAb) 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen päivää 1 tai ei ole toipunut (eli ≤aste 1 tai perustasolla) haittatapahtumista, jotka johtuvat aineista, joita annettiin yli 4 viikkoa aiemmin.
• On tunnettu lisäpahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon basalisolukarsinooma tai ihon levyepiteelisolu-karsinooma, joka on käynyt läpi mahdollisesti parantavan hoidon, tai paikallaan oleva kohdunkaulan syöpä tai mitkä tahansa kasvaimet, jotka eivät todennäköisesti vaikuta elinajanodotteeseen seuraavien 3 vuoden aikana ilman aktiivista hoitoa. Potilaita ei pidetä "tällä hetkellä aktiivisina" pahanlaatuisina kasvaimina, jos he ovat suorittaneet hoidon ja ovat olleet sairaudettomia ≥3 vuotta.
• Aktiivinen lääketieteellinen sairaus(t), joka heikentäisi potilaan sietokykyä hoitoon tai rajoittaisi elinaikaa. Tämä sisältää, mutta ei rajoitu, meneillään olevan tai aktiivisen infektion, immuunipuutoksen, oireilevan sydämen vajaatoiminnan, keuhkotoiminnan häiriön, kardiomyopatian, epävakaan rintakipun, sydämen rytmihäiriön tai mielenterveyden sairauden/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat noudattamista. Potilaat, joilla on kliinisesti vakaita ja/tai kroonisesti hoidettuja lääketieteellisiä sairauksia, jotka eivät ole oireilevia ja/tai joiden ei odoteta vaikuttavan hoitoon protokollan mukaan, ovat silti kelvollisia (ehdot tarkistettava päävastuuhenkilön toimesta kelpoisuuden vahvistamiseksi).
• Poissulkemiset liittyen infektioon tai immuunipuutokseen
• Historia tai nykyinen osoitus merkittävästä (CTCAE aste ≥2) paikallisesta tai systemeemisestä infektioista (esim. ihotulehdus, keuhkokuume, verenmyrkytys), jotka vaativat systemeistä antibioottihoidonta 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii hoitoa.
• Meneillä oleva tai äskettäinen (2 vuoden sisällä) osoitus autoimmuunisairaudesta, joka vaati systemeistä hoitoa immunosupressiivisilla aineilla. Seuraavat eivät ole poissulkemiskriteerejä: vitiligo, lapsuuden astma, joka on parantunut, jäänteinen kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormoni korvaushoitoa, psoriasista, joka ei vaadi systemeistä hoitoa. Korvaushoito esim. levotyroksiini, insuliini tai fysiologiset kortikosteroidiannokset lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle jne. eivät katsota systemeiseksi hoidoksi.
• Hallitsematon infektio HIV:llä, HBV:llä tai HCV:llä; tai immunipuutoksen diagnoosi, joka liittyy tai johtaa krooniseen infektioon.
• Potilaat, joilla on tunnettu HIV ja joilla on hallittu infektio (havaitsematon virustaipale ja CD4-määrä yli 350 joko spontaanisti tai vakaalla antiretroviraalisella hoidolla), sallitaan. Potilaille, joilla on hallittu HIV-infektio, seuranta suoritetaan paikallisten standardien mukaisesti.
• Potilaat, joilla on tunnettu hepatiitti B (HepBsAg+) ja joilla on hallittu infektio (seerumin hepatiitti B -virus-DNA PCR, joka on alle havaitsemisen rajan JA jotka saavat anti-viraalista hoitoa hepatiitti B:lle), sallitaan. Potilailla, joilla on hallitut infektiot, on suoritettava jaksottaista HBV-DNA:n seurantaa paikallisten standardien mukaisesti ja heidän on pysyttävä anti-viraalisessa hoidossa vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Potilaat, joilla on tunnettu hepatiitti C -virus vasta-aine positiivinen (HCV Ab+) ja joilla on hallittu infektio (havaitsematon HCV-RNA PCR:llä joko spontaanisti tai vastauksena aiempaan onnistuneeseen anti-HCV-hoitoon), sallitaan.
• Potilaat, joilla on HIV tai hepatiitti, on tarkistettava pätevän asiantuntijan (esim. tartuntatautien tai hepatologin) toimesta, joka hoitaa tätä tautia ennen aloittamista ja säännöllisesti koko osallistumisensa ajan tutkimuksessa.
• Immunipuutoksen diagnoosi tai saa systemeistä steroidihoitoa, joka ylittää fysiologisen annoksen tai mitä tahansa muuta immunosupressiivisen hoidon muotoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta. Fysiologiset korvausannokset sallitaan enintään 10 mg prednisolonia/päivä tai vastaava. Inhaloitavat tai topikaaliset steroidit sallitaan, jos niitä ei käytetä autoimmuunisairauden hoitoon.
• Tunnettu historia aktiivisesta tuberkuloosista (Bacillus Tuberculosis -infektio).
• Tunnettu historia tai mikä tahansa osoitus aktiivisesta, ei-infektiivisestä keuhkokuumeesta.
• Poissulkemiset liittyen sydäntiloihin:
• Osallistujat, joilla on historiaa sydänlihastulehduksesta.
• TnT tai troponiini I TnI >2x laitoksen yläraja perustasolla.
• Potilaat, joilla on TnT- tai TnI-tasot välillä >1–2x yläraja, sallitaan, jos toistotestaukset 24 tunnin sisällä ovat ≤1x yläraja. Jos TnT- tai TnI-tasot ovat >1–2x yläraja 24 tunnin sisällä, koehenkilö voi käydä läpi sydämen arvioinnin ja harkita hoitoon päävastuuhenkilön toimesta perustuen lääketieteelliseen harkintaan potilaan parhaan edun mukaisesti.
• On historiaa tai nykyistä osoitusta mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratorio-poikkeavuudesta, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista koko tutkimuksen ajan tai ei ole koehenkilön parhaaksi osallistua hoidon vastuuhenkilön mielestä.
• On tunnettu mielenterveyden tai päihderiippuvuuden häiriöitä, jotka häiritsisivät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
• Historia allergisista reaktioista, jotka johtuvat cemiplimabin, fianlimabin tai minkä tahansa muun tässä protokollassa käytetyn lääkkeen kaltaisista kemiallisista tai biologisista yhdisteistä.
• Raskaana olevat naiset suljetaan tästä tutkimuksesta, koska fianlimabin (REGN3767) vaikutukset miesten ja naisten lisääntymiselimissä ovat tuntemattomia. Koska on tuntematon, mutta mahdollinen riski imeväisille haittatapahtumille äidin hoidon vuoksi Cemiplimabilla ilman tai Fianlimabilla, imetys tulisi lopettaa, jos äitiä hoidetaan Cemiplimabilla ilman tai Fianlimabilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Lapsen saantiikäiset naiset (WOCBP)*, jotka eivät suostu harjoittamaan erittäin tehokasta ehkäisyä ennen ensimmäistä annosta/hoidon aloittamista, tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
• Vakaa yhdistetyn (estrogeenia ja progestiinia sisältävän) hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, intravaginaalinen, ihon läpi) tai vain progestogeenin hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, ruiske, implantti) käyttö, joka liittyy ovulaation estoon aloitettuna 2 tai useampaa kuukautiskiertoa ennen seulontaa;
• Kohdun sisäinen laite; kohdun sisäinen hormonia vapauttava järjestelmä.
• Molempipuolinen munatorven sulkeminen/sidonta.
• Vasektomoitu kumppani (edellyttäen, että miespuolinen vasektomoitu kumppani on WOCBP-tutkimusosallistujan ainoa seksuaalinen kumppani ja että vasektomoidulla kumppanilla on saatu lääketieteellinen arvio leikkauksen onnistumisesta); ja/tai
• Seksuaalinen pidättäytyminen†, ‡.

Raskaudentestaus ja ehkäisy vaaditaan WOCBP:lle.

Raskaudentestaus ja ehkäisy eivät ole tarpeen naisille, jotka ovat menopaussi- tai pysyvästi steriilejä.

*WOCBP määritellään naisiksi, jotka ovat hedelmällisiä menarkesta aina menopaussiin asti, elleivät ole pysyvästi steriilejä. Pysyvät sterilointimenetelmät sisältävät kohdunpoiston, molempipuolisen munatorven poiston ja molempipuolisen munasarjan poiston.

Menopaussi-tila määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkea FSH-taso menopaussi-alueella voidaan käyttää vahvistamaan menopaussi-tila naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Kuitenkin 12 kuukauden amenorrean puuttuessa yksittäinen FSH-mittaus ei riitä määrittämään menopaussi-tilan esiintymistä. Yllä olevat määritelmät ovat CTFG-ohjeen mukaisia.

†Seksuaalinen pidättäytyminen katsotaan erittäin tehokkaaksi menetelmäksi vain, jos se määritellään pidättäytymiseksi heteroseksuaalisesta yhdynnästä koko tutkimuslääkkeisiin liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuutta on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja koehenkilön suosittuun ja tavalliseen elämäntapaan.

‡Jaksottaisen pidättäytymisen (kalenteri-, oirelämpö-, ovulaation jälkeiset menetelmät), keskeytetyn yhdyntän, pelkkien spermisidinten ja LAM eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisen ja miehen kondomia ei tulisi käyttää yhdessä.

• On saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä suunnitellusta tutkimushoidon aloituksesta.

Elävä tai elävä heikennetty rokotus, jolla on replikaatiopotentiaali. Jos potilas aikoo saada COVID-19-rokotteen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, osallistuminen tutkimukseen tulisi viivästyttää vähintään 1 viikko minkä tahansa COVID-19-rokotuksen jälkeen. Hoidon aikana suositellaan viivästyttämään COVID-19-rokotusta, kunnes potilaat saavat ja sietävät vakaata tutkimuslääkkeen annosta. Rokoteannoksen ei tulisi olla alle 48 tuntia ennen tai jälkeen tutkimuslääkkeen annostelusta.