Un Ensayo Aleatorizado de Fase II de Carcinoma de Células Escamosas Localmente Avanzado de Cabeza y Cuello

Criterios de inclusión:

• Carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado no resecado, recién diagnosticado, confirmado patológicamente y sin tratamiento previo.
• Estadio T3-T4 [N0-N3] o cualquier N2a-3 [T1-T4] de laringe, hipofaringe, cavidad oral, o orofaringe p16(-) (estadificación según la 8ª edición de la AJCC).
• Estadio T4 o N3 de orofaringe p16(+) (estadificación según la 8ª edición de la AJCC).
• Los pacientes deben tener enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥10 mm con tomografía computarizada helicoidal, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico. Criterios RECIST 1.1.
• Sin radioterapia o quimioterapia previa para cáncer de cabeza y cuello.
• Sin resección quirúrgica completa para un cáncer de cabeza y cuello en las 8 semanas previas a la inscripción (aunque la biopsia de ganglio linfático que incluya la extirpación de un ganglio individual con presencia de enfermedad ganglionar residual, o la biopsia/excisión quirúrgica del tumor con enfermedad medible residual es aceptable).
• Si se diagnostica un carcinoma escamoso primario de orofaringe, el estado del VPH debe evaluarse mediante inmunohistoquímica para la expresión de p16 antes de la inscripción. La evaluación confirmatoria del VPH con hibridación in situ del VPH o PCR del VPH también debe completarse; sin embargo, esto no es necesario para la inscripción.
• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad. Debido a que actualmente no se dispone de datos de dosificación o eventos adversos sobre el uso de Cemiplimab en combinación con Fianlimab en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación.
• Leucocitos ≥3,000/mcL.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,500/mcL.
• Plaquetas ≥100,000/mcL.
• Hemoglobina ≥ 9.0 gm/dL.
• Bilirrubina total dentro de los límites normales institucionales.
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × límite superior normal institucional.
• Albúmina > 2.9 gm/dL.
• Creatinina: Aclaramiento de creatinina > 45 mL/min, normal dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento (Nota: se debe usar la fórmula estándar de Cockcroft y Gault para calcular el CrCl para la inscripción o dosificación).
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación clínica de riesgo de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser clase 2B o mejor.
• Las mujeres con potencial de gestación (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio del fármaco del estudio.

Se definen WOCBP como mujeres fértiles desde la menarquia hasta la menopausia, a menos que estén permanentemente estériles. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral.

Se define un estado postmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel alto de FSH en el rango postmenopáusico puede usarse para confirmar un estado postmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para determinar la ocurrencia de un estado postmenopáusico. Las definiciones anteriores son según la guía CTFG. No se requieren pruebas de embarazo y anticoncepción para mujeres con histerectomía documentada o ligadura de trompas.

• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Las WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el(los) método(s) de anticoncepción durante la duración del tratamiento con el(los) fármaco(s) del estudio más 6 meses después de completar la quimiorradiación o recibir la última dosis de cemiplimab o fianlimab, lo que ocurra más tarde. El embarazo que ocurra en una paciente femenina o en la pareja femenina de un paciente masculino durante el estudio debe ser reportado a los investigadores del estudio. Si una mujer quedara embarazada mientras toma los fármacos del estudio, el tratamiento debe suspenderse y el embarazo debe ser seguido hasta su resultado.
• Las WOCBP deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante todo el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento.
• Los hombres sexualmente activos con mujeres con potencial de gestación deben aceptar seguir las instrucciones para el(los) método(s) de anticoncepción durante la duración del tratamiento con el(los) fármaco(s) del estudio más 6 meses después de completar la última dosis de cemiplimab o fianlimab, lo que ocurra más tarde. La pareja vasectomizada o el participante del estudio vasectomizado debe haber recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico.
• Todos los hombres deben aceptar no donar esperma durante el ensayo y durante 6 meses después de recibir la última dosis de terapia.
• Los pacientes deben firmar un formulario de consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Demostración inequívoca de enfermedad metastásica a distancia (enfermedad M1).
• Sitio primario no identificable.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Terapia quirúrgica previa distinta a biopsia incisional/excisional o procedimientos de preservación de órganos como la reducción de tumores que comprometen la vía aérea. Se requiere tumor residual medible para la inscripción, como se discutió anteriormente.
• Tratamiento sistémico previo contra el cáncer en las últimas 8 semanas.
• Ha recibido un anticuerpo monoclonal (mAb) previo contra el cáncer dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en el nivel basal) de eventos adversos debidos a agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel que ha recibido terapia potencialmente curativa, o cáncer cervical in situ o cualquier tumor que no es probable que influya en la esperanza de vida en los próximos 3 años sin tratamiento activo. Los pacientes no se consideran que tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia y están libres de enfermedad durante ≥ 3 años.
• Enfermedad(es) médica(s) activa(s) que deteriorarían la tolerancia del paciente a la terapia o limitarían la supervivencia. Esto incluye, entre otras, infección en curso o activa, inmunodeficiencia, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, disfunción pulmonar, miocardiopatía, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento. Los pacientes con enfermedades médicas clínicamente estables y/o manejadas crónicamente que no son sintomáticas y/o no se espera que impacten el tratamiento según el protocolo siguen siendo elegibles (las condiciones serán revisadas por el IP para confirmar la elegibilidad).
• Exclusiones relacionadas con infección o inmunodeficiencia.
• Antecedentes o evidencia actual de infección local o sistémica significativa (grado CTCAE ≥2) (p. ej., celulitis, neumonía, septicemia) que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de la medicación del ensayo.
• Infección activa que requiera terapia.
• Evidencia en curso o reciente (dentro de 2 años) de una enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico con agentes inmunosupresores. Los siguientes no son excluyentes: vitíligo, asma infantil que se ha resuelto, hipotiroidismo residual que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico. Las terapias de reemplazo (p. ej., levotiroxina, insulina o dosis fisiológicas de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se consideran una forma de tratamiento sistémico.
• Infección no controlada por VIH, VHB o VHC; o diagnóstico de inmunodeficiencia relacionada con, o que resulte en, infección crónica.
• Se permiten pacientes con VIH conocido que tengan la infección controlada (carga viral indetectable y recuento de CD4 superior a 350, ya sea espontáneamente o con un régimen antiviral estable). Para pacientes con infección por VIH controlada, el seguimiento se realizará según los estándares locales.
• Se permiten pacientes con hepatitis B conocida (HepBsAg+) que tengan la infección controlada (ADN del virus de la hepatitis B en suero por PCR por debajo del límite de detección Y que reciban terapia antiviral para hepatitis B). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un seguimiento periódico del ADN del VHB según los estándares locales y deben permanecer en terapia antiviral durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en investigación del estudio.
• Se permiten pacientes que son conocidos como positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab+) que tengan la infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea espontáneamente o en respuesta a un curso previo exitoso de terapia anti-VHC).
• Los pacientes con VIH o hepatitis deben ser revisados por un especialista calificado (p. ej., enfermedades infecciosas o hepatólogo) que maneje esta enfermedad antes de comenzar y regularmente durante la duración de su participación en el ensayo.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos en exceso de la dosis fisiológica o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo. Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de hasta 10 mg/día de prednisona o equivalente. Se permiten esteroides inhalados o tópicos, si no son para el tratamiento de un trastorno autoinmune.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (infección por Bacillus Tuberculosis).
• Antecedentes conocidos de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa.
• Exclusiones relacionadas con condiciones cardíacas:
• Participantes con antecedentes de miocarditis.
• TnT o troponina I TnI > 2x el límite superior normal institucional en la línea basal.
• Se permiten pacientes con niveles de TnT o TnI entre > 1 a 2x el límite superior normal si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1x el límite superior normal. Si los niveles de TnT o TnI están entre > 1 a 2x el límite superior normal dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para tratamiento por el investigador según el juicio médico en el mejor interés del paciente.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo, o no esté en el mejor interés del sujeto participar, según la opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos conocidos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cemiplimab, finalimab o cualquier otro fármaco utilizado en este protocolo.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de fianlimab (REGN3767) en los órganos reproductivos de hombres y mujeres. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Cemiplimab con o sin Fianlimab, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con Cemiplimab con o sin Fianlimab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Mujeres con potencial de gestación (WOCBP)* que no estén dispuestas a practicar anticoncepción altamente efectiva antes de la dosis inicial/inicio del primer tratamiento, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen:
• Uso estable de anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) (oral, intravaginal, transdérmica) o anticoncepción hormonal solo con progestágeno (oral, inyectable, implantable) asociada con inhibición de la ovulación iniciada 2 o más ciclos menstruales antes del cribado;
• Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas.
• Oclusión/ligadura bilateral de trompas.
• Pareja vasectomizada (siempre que la pareja masculina vasectomizada sea la única pareja sexual de la participante del estudio WOCBP y que la pareja vasectomizada haya obtenido una evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento); y/o
• Abstinencia sexual†, ‡.

Se requieren pruebas de embarazo y anticoncepción para las WOCBP.

No se requieren pruebas de embarazo y anticoncepción para mujeres que son postmenopáusicas o permanentemente estériles.

*Se definen WOCBP como mujeres fértiles desde la menarquia hasta la menopausia, a menos que estén permanentemente estériles. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral.

Se define un estado postmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel alto de FSH en el rango postmenopáusico puede usarse para confirmar un estado postmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para determinar la ocurrencia de un estado postmenopáusico. Las definiciones anteriores son según la guía CTFG.

†La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los fármacos del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

‡La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmico, postovulación), la retirada (coitus interruptus), solo espermicidas, y LAM no son métodos aceptables de anticoncepción. El condón femenino y el condón masculino no deben usarse juntos.

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días de la fecha planificada de inicio de la terapia del estudio.

Vacunación viva o viva atenuada con potencial de replicación. Si un paciente pretende recibir una vacuna COVID-19 antes del inicio del fármaco del estudio, la participación en el estudio debe retrasarse al menos 1 semana después de cualquier vacunación COVID-19. Durante el período de tratamiento, se recomienda retrasar la vacunación COVID-19 hasta que los pacientes estén recibiendo y tolerando una dosis estable del fármaco del estudio. Una dosis de vacuna no debe administrarse menos de 48 horas antes o después de la dosificación del fármaco del estudio.