Vaiheen 1/2 tutkimus TROP2 CAR-muunnelluista napanuorasta peräisin olevista NK-soluista + Belzutifan haimasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujien on oltava vähintään 18-vuotiaita.
2. Osallistujien on oltava halukkaita ja kykeneväisiä antamaan tietoon perustuvan suostumuksen.
3. Osallistujilla on histologisesti varmistettu haima- tai ampullarisyövän diagnoosi
4. Osallistujat, joilla on etenevä tauti FOLFIRINOX- tai gemisitabiiniin perustuvan hoidon jälkeen
5. Osallistujilla on oltava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1.

6. Naisosallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   • Ei ole lisääntymiskykyinen nainen (WOCBP), kuten Liitteessä 1 määritellään TAI
   • WOCBP, joka sitoutuu noudattamaan ehkäisyohjeita Liitteessä 1 hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen.
7. Osallistujilla on oltava mitattava tauti, kuten muokattu RECIST v1.1 määrittelee
8. Osallistujien on oltava vähintään 5 puoliintumisaikaa viimeisestä sytotoksisen kemoterapian annoksesta lymfodepletoivan kemoterapian alkaessa.
9. Osallistujien on oltava halukkaita intraperitoneaalisen portin asennukseen sekä suunniteltuihin peritoneaalineste- ja perifeerisen verinäytteenottoihin.
10. Suostutaan allekirjoittamaan pitkäaikaiseen seurantaprotokollaan PA17-0843 liittyvä suostumus täyttääkseen laitoksen velvoitteet eri sääntelyviranomaisille

11. Lisääntymiskykyisten naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisyä; pidättyvyys) ennen tutkimukseen osallistumista ja koko tutkimuksen ajan. (Katso Raskausarviointikäytäntö MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisesta (mahdollisesti jo 8 vuoden iästä) 55 vuoden ikään, ellei potilaalla ole poissulkemistekijää, joka voi olla yksi seuraavista:

    • Vaihdevuosien jälkeinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan).
    • Kohdunpoisto tai kaksipuolinen munanjohtimen-poiston historia.
    • Munasarjojen vajaatoiminta (Follikkelia stimuloiva hormoni ja estradiol vaihdevuosien tasolla, jotka ovat saaneet kokovatsan sädehoitoa).
    • Kaksipuolisen munanjohtimen sitomisen tai muun sterilisaatiotoimenpiteen historia.

    Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, ruiske, implantti, ihon läpi vaikuttava laastari, emätinrengas), Kiertorasia (IUD), Munanjohtimen sitominen tai kohdunpoisto, Osallistuja/kumppani vasektomian jälkeen, Implantoitavat tai ruiskutettavat ehkäisymenetelmät sekä kondomit ja siemennesteen tappaja. Seksuaalisen aktiivisuuden välttäminen koko tutkimuksen ja lääkeaineen peseytymisjakson ajan on hyväksyttävä käytäntö; kuitenkaan säännöllinen pidättyvyys, rytmimenetelmä ja keskeytysmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalelle lääkärilleen.

    Miehillä, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, koko tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta CAR NK-soluhoidon päätyttyä.

12. Osallistujilla on oltava riittävä elinten toiminta, kuten seuraavassa taulukossa määritellään (Taulukko 2). Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon alkamista.

Taulukko 2: Riittävän elinten toiminnan laboratorioarvot Systeemitoimintotesti Laboratorioarvo

Hematologiset Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥1500/µL Verihiutaleet ≥100 000/µL Hemoglobiini ≥8,0 g/dL (verensiirto sallittu)a Renaalinen Kreatiniini TAI Kreatiniinin puhdistuma (CrCl) Cockcroft-Gaultin kaavalla

• 1,5 x yläraja (ULN)b

  ≥30 mL/min osallistujille, joiden kreatiniini > 1,5 x ULNb Hepaattinen Kokonaisbilirubiini ≤1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitasot > 1,5 x ULN AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN maksanmetastaaseilla) Koagulaatio Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT)

• 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoidon aikana, kunhan PT tai aPTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella

  1. Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiini-riippuvuutta ja ilman pakattujen punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisten 2 viikon aikana seulontatestissä. Osallistujilla voi olla vakaa erytropoietiiniannos (≥ noin 3 kuukautta).

  2. Seerumin kreatiniini ja kreatiniinin puhdistuma (CrCl) tulisi tulkita ja laskea laitoksen standardien mukaan.

     Huom: Tämä taulukko sisältää kelpoisuuden määrittävät laboratorioarvovaatimukset hoidolle; laboratorioarvovaatimukset tulisi mukauttaa paikallisten säädösten ja ohjeiden mukaan erityisten kemoterapioiden annostelua varten

     Poissulkemiskriteerit:

     1. Raskaana oleva, imettävä tai odottava tulevan raskaaksi tutkimuksen arvioidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä ja 3 kuukautta viimeisen kokeiluhoidon annoksen jälkeen.
     2. Jos WOCBP:llä on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen hoidon alkua, jota ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti (katso Liite 1).
     3. Osallistujien on toiputtava kaikista aiempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista tasolle ≤1. aste tai perustasolle. Osallistujat, joilla on ≤2. asteen neuropatiaa, kaljuuntumista tai muita merkityksettömiä haittavaikutuksia, voidaan katsoa kelvollisiksi tutkimusjohtajan harkinnan mukaan. Jos osallistuja on saanut suuren leikkauksen, hänen on toiputtava riittävästi toksisuudesta ja/tai interventioon liittyvistä komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.

     4. On saanut sädehoitoa 2 viikon kuluessa ennen tutkimusintervention alkua.

        Osallistujien on toiputtava kaikista sädehoitoon liittyvistä toksisuuksista, eivätkä he saa tarvita kortikosteroideja, eikä heillä saa olla ollut sädepneumoniittia. 1 viikon peseytymisaika on sallittua palliatiiviselle sädehoidolle (≤2 viikkoa sädehoitoa) ei-keskushermoston (CNS) taudeille.

     5. On saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

        Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat muun muassa: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, vesikauhu, tuberkuloosirokote (BCG) ja lavantautirokote. Kausittaiset influenssarokotteet ruiskeina ovat yleensä tappavia virusrokotteita ja sallittuja; kuitenkin nenän kautta annettavat influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita eivätkä sallittuja.

     6. Saa parhaillaan toista kokeellista lääkettä tai on käyttänyt kokeellista laitetta 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta. Osallistujat, jotka ovat siirtyneet kokeellisen tutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua, kunhan on kulunut 4 viikkoa viimeisestä edellisen kokeellisen lääkkeen annoksesta.
     7. Immuunipuutoksen diagnoosi tai kroonisen systemaattisen steroidihoidon saanti (annostelu ylittää 10 mg prednisolonivastiketta päivässä) tai mikä tahansa muu immunosupressiivisen hoidon muoto 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
     8. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole suoritettu loppuun ilman kasvaimen merkkejä 2 vuoden ajan. Aikavaatimus ei koske osallistujia, joille on tehty onnistunut perus- tai ihoepiteelikarsinooman, pintaisen virtsarakon syövän, kohdunkaulan esiasteisen syövän tai muiden esiasteisten syöpien lopullinen poisto.
     9. Tunnettu aktiivinen CNS-metastaasi ja/tai karsinoominen meningiitti. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos ne ovat radiologisesti vakaita, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistetun kuvantamisen perusteella (huomioi, että toistettu kuvantaminen tulisi suorittaa tutkimusseulonnassa), kliinisesti vakaita ja ilman steroidihoidon tarvetta vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta.
     10. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana (ts. tautimuokkaavien aineiden, kortikosteroidien tai immunosupressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle jne.) on sallittua.
     11. Interstitiaalisen keuhkosairauden historia, joka on vaatinut steroideja, tai nykyinen keuhkokuume/interstitiaalinen keuhkosairaus.
     12. Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa.
     13. Tunnettu kontrolloimattoman HI-viruksen (HIV) infektion historia. HIV-infektio potilailla, joilla on havaitsematon viruskuorma, voivat osallistua.
     14. Tunnettu kroonisen hepatiitti B- tai hepatiitti C-viruksen infektion historia.
     15. Tunnettu aktiivisen tuberkuloosin (Bacillus Tuberculosis) historia.
     16. Minkä tahansa tilan, hoidon tai laboratorioepänormaaliuden historia tai nykyinen osoitus, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista koko tutkimuksen ajan tai ei ole osallistujan parhaaksi mielestä hoitavan tutkijan mukaan.
     17. Tunnettu psykiatrinen tai päihderiippuvuus, joka häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
     18. On saanut allogeenisen kudos/kiinteän elinsiirron.
     19. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimusintervention annoksesta, mukaan lukien New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epävakaa rintakipu, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö tai hemodynaamiseen epävakauteen liittyvä sydämen rytmihäiriö. Huom: lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö sallittaisiin.
     20. QTcF-välin pidentyminen >480 ms
     21. Verenvuoto- tai tromboosiperäiset häiriöt tai vaarassa vakavan verenvuodon omaavat osallistujat. Osallistujat, joilla on tunnettu syvä laskimotromboosi/keuhkoembolia ja jotka saavat asianmukaista antikoagulanttihoidon, ovat kelvollisia.
     22. Tumorin peittämisen tai suuren verisuonen tunkeutumisen tai intratumoraalisen kavitaation radiologinen osoitus.
     23. Aktiivinen peritoniitti tai divertikuliitti
     24. Lääketieteellinen tai kirurginen historia, joka hoitavan lääkärin mielestä tekisi potilaasta sopimattoman intraperitoneaaliseen hoitoon. Esimerkkejä olisivat kirurgisesti dokumentoidut laajat intraperitoneaaliset adhesiot tai suuren määrän vatsaneste.
     25. Vakavan yliherkkyysreaktion historia biologisen hoidon kanssa (esim. monoklonaaliset vasta-aineet)