Estudio Fase 1/2 de Células NK Derivadas de Sangre de Cordón Umbilical Diseñadas con CAR TROP2 + Belzutifan en Cáncer de Páncreas

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener 18 años o más.
2. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar consentimiento informado.
3. Sujetos con diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma ductal pancreático o carcinoma de tipo ampular
4. Sujetos que han presentado enfermedad progresiva después de recibir tratamiento inicial con FOLFIRINOX o una terapia basada en gemcitabina
5. Los sujetos deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

6. Una participante femenina es elegible para participar si se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   • No es una mujer con potencial de gestación (WOCBP) según se define en el Apéndice 1 O
   • Una WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 1 durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
7. Los sujetos deben presentar enfermedad medible según lo definido por RECIST v1.1 modificado
8. Los sujetos deben estar al menos 5 vidas medias del último ciclo de quimioterapia citotóxica en el momento de iniciar la quimioterapia linfodeplecionante.
9. Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a la colocación de un puerto intraperitoneal y a extracciones programadas de líquido peritoneal y sangre periférica.
10. Aceptar firmar el consentimiento para el protocolo de seguimiento a largo plazo PA17-0843 para cumplir con las responsabilidades institucionales ante diversas agencias reguladoras

11. Las mujeres con potencial de gestación y los hombres deben aceptar utilizar anticoncepción adecuada (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo Política Institucional del MD Anderson # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes:

    • Posmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses consecutivos o más).
    • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
    • Fallo ovárico (hormona folículoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica completa).
    • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

    Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja postvasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida. No mantener actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

    Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la administración de células CAR NK.

12. Los sujetos deben tener función orgánica adecuada según se define en la siguiente tabla (Tabla 2). Las muestras deben recogerse dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

Tabla 2: Valores de laboratorio de función orgánica adecuada Prueba de función sistémica Valor de laboratorio

Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL Plaquetas ≥100.000/µL Hemoglobina ≥8,0 g/dL (se permite transfusión)a Renal Creatinina O Aclaramiento de creatinina (CrCl) por Cockcroft-Gault

• 1,5 x LSNb

  ≥30 mL/min para participantes con creatinina > 1,5 x LSNb Hepático Bilirrubina total ≤1,5 x LSN O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x LSN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para participantes con metástasis hepáticas) Coagulación Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT)

• 1,5 x LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

  1. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos (pRBC) en las últimas 2 semanas de la prueba de cribado. Los participantes pueden estar con una dosis estable de eritropoyetina (≥ aproximadamente 3 meses).

  2. La creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (CrCl) deben interpretarse y calcularse según el estándar institucional.

     Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valores de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valores de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las regulaciones locales y las pautas para la administración de quimioterapias específicas

     Criterios de exclusión:

     1. Embarazada, en período de lactancia o que espera concebir dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de cribado hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
     2. Si una WOCBP tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento que no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (ver Apéndice 1).
     3. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o línea basal. Los participantes con neuropatía ≤ Grado 2, alopecia u otros EA no relevantes pueden considerarse elegibles a discreción del IP. Si un participante recibió cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

     4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio.

        Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para cualquier enfermedad no del sistema nervioso central (SNC).

     5. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

        Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la influenza estacional para inyección son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasal (por ejemplo, FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

     6. Está recibiendo actualmente otro agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio en investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas desde la última dosis del agente en investigación anterior.
     7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia sistémica crónica con esteroides (en dosis que excedan 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
     8. Antecedentes de una segunda malignidad, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años. El requisito de tiempo no se aplica a participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer cervical in situ u otros cánceres in situ.
     9. Metástasis conocidas activas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (nota: las imágenes repetidas deben realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin requerir tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
     10. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.).
     11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
     12. Infección activa que requiera terapia sistémica.
     13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada. Los pacientes con infección por VIH y carga viral indetectable pueden participar.
     14. Antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B o hepatitis C.
     15. Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
     16. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no esté en el mejor interés del sujeto participar, según la opinión del investigador tratante.
     17. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
     18. Ha tenido un trasplante de tejido/órgano sólido alogénico.
     19. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida insuficiencia cardíaca congestiva de la Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, evento cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Nota: se permitiría arritmia controlada médicamente.
     20. Prolongación del intervalo QTcF a >480 ms
     21. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos en riesgo de hemorragia grave. Los sujetos con trombosis venosa profunda/embolia pulmonar conocida que están bajo tratamiento anticoagulante apropiado son elegibles.
     22. Evidencia radiográfica de encapsulación tumoral o invasión de un vaso sanguíneo mayor, o cavitación intratumoral.
     23. Peritonitis o diverticulitis activa
     24. Antecedentes médicos o quirúrgicos que, en opinión del médico tratante, harían que el sujeto no sea un candidato adecuado para terapia intraperitoneal. Ejemplos incluirían adherencias intraperitoneales extensas documentadas quirúrgicamente o ascitis de gran volumen.
     25. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave con terapia biológica (por ejemplo, anticuerpos monoclonales)