Neurologisten oireiden seuranta, hoidon siedettävyys ja elämänlaatu IDH-mutaatiota kantavien glioomapotilaiden Resilience PRO -sähköisessä potilaskertomus-sovelluksessa (NEURO-PRO-GLIO)

IDH-mutaatioglioma Isositraattidehydrogenaasin mutaatiolla varustetut (IDH-mutaatioglioma) gliomat ovat diffuusisti infiltroivia primaarisia aivokasvaimia, joille on ominaista somaattiset mutaatiot IDH1- tai IDH2-geeneissä. WHO-luokitus tunnistaa tällä hetkellä kaksi IDH-mutaatioglioman alatyyppiä: oligodendroglioma (aste 2 tai 3), jotka ovat IDH-mutaatioita ja 1p/19q-koodeletioita, ja astrosytooma (aste 2, 3 tai 4), jotka ovat IDH-mutaatioita. Molemmat alatypit edustavat noin 25 % diffuusigliomaista, jotka ovat yleisimpiä pahanlaatuisia primaarisia aivokasvaimia aikuisilla. Nämä kasvaimet ilmenevät tyypillisesti kohtauksina potilailla, jotka ovat 20–40-vuotiaita. Aivojen magneettikuvaus (MRI) osoittaa yleensä hitaasti kasvavan, infiltroivan kasvaimen T2/FLAIR-sekvensseissä. Kontrastin kertyminen on vaihtelevaa ja näkyy useammin vastediagnosoiduissa korkea-asteisissa (eli asteen 3 tai 4) kasvaimissa tai toistuvissa korkea-asteisissa kasvaimissa, jotka ovat kehittyneet alemman asteen (eli asteen 2) leesioista. Gliomaissa IDH-mutaatiot liittyvät parempaan ennusteeseen ja lisääntyneeseen hyötyyn kemoterapiasta ja sädehoidosta verrattuna IDH-villityypin statuksen omaaviin kasvaimiin. Kuitenkaan IDH-mutaatiogliomia ei voida parantaa leikkauksella, sädehoidolla tai kemoterapialla, ja ne liittyvät merkittävään sairauteen ja hoidon aiheuttamaan sairastuvuuteen, mikä johtaa ennenaikaiseen kuolemaan. Alkukauden jälkeen, jolloin kasvaimet reagoivat saatavilla oleviin hoitoihin, ne etenivät tyypillisesti refraktaarisempaan tilaan, jolloin kasvaimen infiltraatio aivoissa lisääntyy ja neurologiset ja yleiset oireet pahenevat. IDH-mutaatiot ovat varhaisia tapahtumia gliomigeneesissä ja pysyvät havaittavissa koko sairauskulun ajan, mikä tekee niistä houkuttelevia molekyylikohteita.

Vakiintuneet hoitomenetelmät Nykyiset suositukset suosittelevat, että IDH-mutaatiogliomia sairastavat potilaat käyvät läpi maksimaalisen turvallisen kirurgisen resektion, jota seuraa peräkkäinen sädehoito ja kemoterapia, tai tarkkailu- ja odotusstrategia useiden "korkean riskin" tekijöiden perusteella. Nämä korkean riskin kriteerit, jotka on johdettu retrospektiivisistä tai post-hoc-tutkimuksista, sisältävät WHO-asteikon, iän, leikkauksen edellä ja jälkeen olevan kasvaimen tilavuuden, kasvaimen kasvun ja neurologisten oireiden esiintymisen. Koska mitään näistä kriteereistä ei ole yleisesti hyväksytty apuhoidon aloittamiseksi, päätökset perustuvat tyypillisesti näiden tekijöiden yhdistelmään, lääkärin ammattitaitoon ja potilaan mieltymyksiin. Potilaille, joilla on asteen 3 tai 4 IDH-mutaatiogliomia, sekä osalle asteen 2 IDH-mutaatiogliomia (eli korkean riskin potilaille), suositellaan sädehoitoa samanaikaisella tai adjuvanteilla kemoterapialla. Kolme laajasti käytettyä protokollaa sisältävät: sädehoito samanaikaisella ja adjuvanteilla temosolomidilla (TMZ); sädehoito adjuvanteilla TMZ:llä; tai polykemoterapia prokarbatsiinin, CCNU:n ja vinkristiinin (PCV) kanssa. Potilaille, joilla on asteen 2 IDH-mutaatiogliomia ja jotka käyvät läpi kokonaisen resektion ja joilla on suotuisat ennustetekijät, voidaan harkita tarkkailu- ja odotusstrategiaa. Potilailla, joilla on asteen 2 IDH-mutaatiogliomia ja jäännös- tai toistuva tauti, joka ei vaadi välitöntä sädehoitoa tai kemoterapiaa, INDIGO-tutkimus osoitti IDH1/2-inhibiittorin vorasidenibin progression vapaan selviytymisen (PFS) hyödyn verrattuna lumelääkkeeseen. Näiden tulosten perusteella vorasidenib (Voranigo) on saanut FDA:n hyväksynnän aikuisille ja lapsipotilaille, jotka ovat 12-vuotiaita ja sitä vanhempia, ja joilla on asteen 2 IDH-mutaatiogliomia leikkauksen jälkeen, mukaan lukien ne, joilla on kokonainen resektio. Vorasidenib on myös hyväksytty muilla alueilla, kuten Kanadassa, Australiassa ja Euroopassa.

Elämänlaatuun ja neurokognitioon liittyvät ongelmat Useimmat IDH-mutaatiogliomia sairastavat potilaat osoittavat pitkittynyttä selviytymistä hyvällä elämänlaadulla ja säilyneillä päivittäisillä toimilla (esim. perhe, työ) diagnoosivaiheessa. Tämä on saanut useat tutkimusryhmät harkitsemaan sytotoksisten hoitojen viivästyttämistä valituilla potilailla lieventääkseen lyhyen ja pitkän aikavälin sivuvaikutuksia, kuten sädehoidon ja kemoterapian aiheuttamaa mahdollista neurokognitiivista heikkenemistä. Vaikka sädehoidon aiheuttamaa neurokognitiivista heikkenemistä koskevat tiedot perustuvat suurelta osin vanhempiin tutkimuksiin, jotka eivät käyttäneet moderneja tekniikoita, uudemmat tutkimukset viittaavat rajalliseen kognitiiviseen heikkenemiseen suhteellisen lyhyen seuranta-ajan jälkeen. Sekä sädehoito että kemoterapia pidentävät tehokkaasti selviytymistä, mutta ne liittyvät akuuttien ja myöhäisten toksisuuksien riskeihin. Esimerkiksi useimmat potilaat, jotka saavat sädehoitoa ja PCV-kemoterapiaa, kokevat yleisiä, ruoansulatuskanavan ja hematologisia sivuvaikutuksia, jotka usein vaativat hoitojen keskeytyksiä, säätöjä tai jopa verensiirtoja. Näiden sivuvaikutusten vuoksi useimpien näitä hoitoja saavien potilaiden on ainakin osittain keskeytettävä työ ja normaali toiminta, ja he palaavat todennäköisemmin työhön jälkeen. Potilaille, joita hoidetaan tarkkailu- ja odotusstrategialla, tarvitaan strategioita, jotka pidentävät PFS:tä ja viivästyttävät lisähoitoja vaikuttamatta haitallisesti elämänlaatuun. INDIGO-tutkimus oli ensimmäinen, joka osoitti IDH-inhibiittorien tehon gliomaissa, osoittaen, että vorasidenib on hyvin siedetty ja pidentää PFS:tä valituilla potilailla, joilla on asteen 2 IDH-mutaatiogliomia ja toistuva tai jäännöstauti leikkauksen jälkeen. INDIGO-tutkimuksen tulosten perusteella odotetaan vorasidenibin tulevan vakiintuneeksi hoidoksi potilaille, joilla on asteen 2 IDH-mutaatiogliomia leikkauksen jälkeen, mahdollistaen valituille potilaille turvallisesti sädehoidon ja kemoterapian viivästyttämisen. Asianmukaisesti valituilla potilailla odotetaan, että sädehoitoa ja kemoterapiaa sekä niiden mahdollisia toksisuuksia voidaan lykätä. Hoitopäätöksiin odotetaan vaikuttavan sääntelymerkinnät, kliiniset suositukset, paikalliset kasvainneuvostojen käytännöt ja potilaan mieltymykset.

Sairauteen ja hoitoon liittyvät oireet IDH-mutaatiogliomia sairastavat potilaat kokevat usein oireita, kuten väsymystä, kohtauksia, päänsärkyä, kognitiivisia heikkouksia (pääasiassa tarkkaavaisuuteen liittyviä) ja mielialan muutoksia, jotka voivat vaikuttaa merkittävästi heidän terveyteen liittyvään elämänlaatuunsa (HRQoL). Taudin eteneminen ja hoitoon liittyvät toksisuudet ovat kaksi ensisijaista tekijää, jotka aiheuttavat HRQoL:n laskua tässä populaatiossa. Nämä oireet voivat pahentua saatavilla olevien hoitovaihtoehtojen, kuten kemoterapian, sädehoidon tai kohdennettujen IDH-inhibiittorien, sivuvaikutuksista. Tässä yhteydessä on ratkaisevan tärkeää harkita näiden hoitojen yhteisvaikutuksia potilaan oireisiin ja HRQoL:ään. Koska tämä populaatio on nuori ja muuten terve, ja pitkän aikavälin selviytyminen ylittää 10 vuotta diagnoosin jälkeen, on olennaista harkita hoitopäätöksiä tehtäessä paitsi pitkäikäisyyttä myös kokonaisvaltaista toimintakykyä ja HRQoL:ää. Elämänlaadun arvioinnista on siten tullut keskeinen parametri vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa ja havainnointitutkimuksissa todellisissa olosuhteissa.

Potilaan ilmoittamien tulosten (ePRO) seuranta Resilience PRO -työkalulla Resilience PRO digitaalinen lääketieteellinen laite (DMD; CE-merkintä luokka IIa) mahdollistaa syöpää sairastavien potilaiden, jotka saavat systeemistä hoitoa, etäseurannan. Resilience PRO on saanut positiivisen arvion Ranskan kansalliselta terveysviranomaiselta (HAS) ja se on sisällytetty LATM-listalle tuotenimellään. Resilience PRO lähettää validoituja viikoittaisia kyselylomakkeita potilaille (NCI PRO-CTCAE ePatient Reported Outcomes [ePROs]), tiedustellen hoidon ja sairauteen liittyviä oireellisia haittatapahtumia. Liittyvä hälytysalgoritmi, joka vastaa STAR- ja PRO-TECT-tutkimuksissa käytettyjä, mahdollistaa terveydenhuollon ammattilaisen, joka vastaanottaa hälytyksen, proaktiivisen hallinnan vakaville tai paheneville oireille. Lisäksi Resilience PRO tarjoaa potilaille henkilökohtaisen pääsyn mobiilisovellukseen, joka tarjoaa resursseja, joiden tavoitteena on parantaa koulutusta, itsehoitoa ja potilaan sitoutumista. Nämä innovaatiot johtavat kliinisiin hyötyihin (parantunut elämänlaatu, vähentynyt sairastuvuus ja lisääntynyt kokonaiseloonjääminen), sekä organisatorisiin hyötyihin (vähentyneet päivystyskäynnit ja sairaalahoidot) ja taloudellisiin etuihin.