Monitorização de Sintomas Neurológicos, Tolerância ao Tratamento e Qualidade de Vida Utilizando a Aplicação de Resultados Reportados pelo Paciente (PRO) Resilience em Doentes com Glioma com Mutação IDH (NEURO-PRO-GLIO)

Os gliomas com mutação IDH Os gliomas com mutação da isocitrato desidrogenase (IDH-mutante) são tumores cerebrais primários difusamente infiltrantes caracterizados por mutações somáticas nos genes IDH1 ou IDH2. A Classificação da OMS reconhece atualmente dois subtipos de gliomas IDH-mutantes: oligodendrogliomas (grau 2 ou 3), que são IDH-mutantes e com codeleção 1p/19q, e astrocitomas (grau 2, 3 ou 4), que são IDH-mutantes. Ambos os subtipos representam aproximadamente 25% dos gliomas difusos, que são os tumores cerebrais primários malignos mais comuns em adultos. Estes tumores apresentam-se tipicamente com convulsões em pacientes entre os 20 e os 40 anos de idade. A ressonância magnética (RM) cerebral mostra geralmente um tumor de crescimento lento e infiltrativo nas sequências T2/FLAIR. O realce com contraste é variável e observado com mais frequência em tumores de alto grau recém-diagnosticados (ou seja, grau 3 ou 4) ou em tumores de alto grau recorrentes que progrediram de uma lesão de grau inferior (ou seja, grau 2). Nos gliomas, as mutações IDH estão associadas a um prognóstico melhorado e a um maior benefício da quimioterapia e radioterapia em comparação com tumores com estado IDH-tipo selvagem. No entanto, os gliomas IDH-mutantes não podem ser curados por cirurgia, radioterapia ou quimioterapia e estão associados a uma morbilidade significativa relacionada com a doença e o tratamento, levando a uma morte prematura. Após um período inicial de resposta às terapias disponíveis, estes tumores progridem tipicamente para um estado mais refractário, com aumento da infiltração tumoral no cérebro e agravamento dos sintomas neurológicos e gerais. As mutações IDH são eventos precoces na gliomagénese e permanecem detectáveis ao longo de todo o curso da doença, tornando-as alvos moleculares convincentes.

Abordagens padrão de tratamento As diretrizes atuais recomendam que os pacientes com gliomas IDH-mutantes sejam submetidos a ressecção cirúrgica máxima segura, seguida de radioterapia e quimioterapia sequenciais, ou uma abordagem de vigilância ativa baseada em vários fatores de "alto risco". Estes critérios de alto risco, derivados de estudos retrospetivos ou post-hoc, incluem o grau da OMS, idade, volume tumoral pré- e pós-operatório, crescimento tumoral e presença de sintomas neurológicos. Uma vez que nenhum destes critérios é universalmente aceite para iniciar tratamento adjuvante, as decisões são tipicamente baseadas numa combinação destes fatores, no julgamento médico e nas preferências do paciente. Para pacientes com gliomas IDH-mutantes grau 3 ou 4, bem como um subconjunto de gliomas IDH-mutantes grau 2 (ou seja, pacientes de alto risco), é recomendada radioterapia com quimioterapia concomitante ou adjuvante. Três protocolos amplamente utilizados incluem: radiação com temozolomida (TMZ) concomitante e adjuvante; radiação com TMZ adjuvante; ou poliquimioterapia com procarbazina, CCNU e vincristina (PCV). Para pacientes com gliomas IDH-mutantes grau 2 que são submetidos a ressecção total macroscópica e têm fatores prognósticos favoráveis, pode ser considerada uma abordagem de vigilância ativa. Em pacientes com gliomas IDH-mutantes grau 2 com doença residual ou recorrente que não requer radioterapia ou quimioterapia imediata, o ensaio INDIGO demonstrou um benefício na sobrevivência livre de progressão (SLP) do inibidor de IDH1/2 vorasidenib em comparação com placebo. Com base nestes resultados, o vorasidenib (Voranigo) foi aprovado pela FDA para pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais com gliomas IDH-mutantes grau 2 após cirurgia, incluindo aqueles com ressecção total macroscópica. O vorasidenib também foi aprovado em geografias adicionais, como Canadá, Austrália e Europa.

Problemas com qualidade de vida e neurocognição A maioria dos pacientes com gliomas IDH-mutantes apresenta sobrevivência prolongada com boa qualidade de vida e atividades diárias preservadas (por exemplo, família, trabalho) no diagnóstico. Isto levou vários grupos de investigação a considerar adiar tratamentos citotóxicos em pacientes selecionados para mitigar os efeitos secundários a curto e longo prazo, como o potencial declínio neurocognitivo da radioterapia e quimioterapia. Embora os dados que sugerem deterioração neurocognitiva com radioterapia provenham em grande parte de estudos antigos que não utilizavam técnicas modernas, estudos mais recentes sugerem comprometimento cognitivo limitado após um seguimento relativamente curto. Tanto a radioterapia como a quimioterapia prolongam eficazmente a sobrevivência, mas estão associadas a riscos de toxicidades agudas e tardias. Por exemplo, a maioria dos pacientes que recebem radioterapia e quimioterapia PCV experimentam efeitos secundários gerais, gastrointestinais e hematológicos, muitas vezes exigindo interrupções, ajustes ou até transfusões do tratamento. Devido a estes efeitos secundários, a maioria dos pacientes que recebem estes tratamentos deve interromper pelo menos parcialmente o trabalho e as atividades normais, e é menos provável que regressem ao trabalho posteriormente. Para pacientes geridos com uma estratégia de vigilância ativa, há necessidade de estratégias que prolonguem a SLP e atrasem tratamentos adicionais sem afetar adversamente a qualidade de vida. O ensaio INDIGO foi o primeiro a demonstrar a eficácia dos inibidores de IDH em gliomas, mostrando que o vorasidenib é bem tolerado e prolonga a SLP em pacientes selecionados com gliomas IDH-mutantes grau 2 com doença recorrente ou residual após cirurgia. Com base nos resultados do ensaio INDIGO, espera-se que o vorasidenib se torne o padrão de tratamento para pacientes com gliomas IDH-mutantes grau 2 pós-cirurgia, permitindo que pacientes selecionados adiem com segurança a radioterapia e quimioterapia. Em pacientes adequadamente selecionados, prevê-se que a radioterapia e quimioterapia, juntamente com as suas potenciais toxicidades, possam ser adiadas. Espera-se que as decisões de tratamento sejam influenciadas pela rotulagem regulatória, diretrizes clínicas, práticas locais dos conselhos de tumor e preferências do paciente.

Sintomas Relacionados com a Doença e Tratamento Os pacientes com glioma IDH-mutante frequentemente experienciam sintomas como fadiga, convulsões, dores de cabeça, comprometimentos cognitivos (principalmente atencionais) e alterações de humor, que podem afetar significativamente a sua qualidade de vida relacionada com a saúde (QVRS). A progressão da doença e as toxicidades relacionadas com o tratamento são os dois fatores primários que impulsionam o declínio na QVRS nesta população. Estes sintomas podem ser exacerbados por efeitos secundários das opções terapêuticas disponíveis, como quimioterapia, radioterapia ou inibidores de IDH dirigidos. Neste contexto, é crucial considerar os efeitos combinados destes tratamentos nos sintomas do paciente e na QVRS. Dado que esta população é jovem e saudável, com sobrevivência a longo prazo superior a 10 anos após o diagnóstico, é essencial considerar não apenas a longevidade, mas também o funcionamento global e a QVRS ao tomar decisões de tratamento. A avaliação da qualidade de vida tornou-se, portanto, um parâmetro chave em ensaios clínicos de fase III e estudos observacionais em condições do mundo real.

Monitorização de Resultados Reportados pelo Paciente (ePROs) com a Ferramenta Resilience PRO O dispositivo médico digital Resilience PRO (DMD; marcação CE classe IIa) permite a monitorização remota de pacientes tratados para cancro que estão a receber terapia sistémica. O Resilience PRO foi avaliado positivamente pela Autoridade Nacional de Saúde francesa (HAS) e incluído na lista LATM com a sua marca. O Resilience PRO envia questionários semanais validados aos pacientes (NCI PRO-CTCAE ePatient Reported Outcomes [ePROs]), perguntando sobre eventos adversos sintomáticos relacionados com o tratamento e a doença. O algoritmo de alerta associado, equivalente aos utilizados nos estudos STAR e PRO-TECT, permite a gestão proativa de sintomas graves ou em agravamento pelo profissional de saúde que recebe o alerta. Além disso, o Resilience PRO fornece aos pacientes acesso personalizado a uma aplicação móvel que oferece recursos destinados a melhorar a educação, autogestão e envolvimento do paciente. Estas inovações levam a benefícios clínicos (melhoria da qualidade de vida, redução da morbilidade e aumento da sobrevivência global), bem como benefícios organizacionais (redução de visitas à urgência e hospitalizações) e vantagens económicas.