Kantasolusiirto ja T-solujen lisäys luuytimen pahanlaatuisten kasvainten hoitoon
Perifeeriseen vereen mobilisoitu hematopoieettisten esiastesolujen transplantaatio, jota seuraa T-solujen lisäys hematologisten pahanlaatuisten kasvainten varalta - Transplantaattisen syklosporiinin vaikutus kimerismiin
Tässä tutkimuksessa arvioidaan sellaisen kantasolusiirron turvallisuutta ja tehokkuutta, jossa luovuttajan T-solut (lymfosyyttien tai valkosolujen tyyppi) poistetaan ja lisätään sitten takaisin. Tietyille potilaille, joilla on luuytimen pahanlaatuisia kasvaimia, siirretään luovutettuja kantasoluja uuden ja normaalisti toimivan luuytimen tuottamiseksi. Luovuttajan T-solut voivat kuitenkin nähdä potilaan solut vieraina ja muodostaa immuunivasteen niiden hylkäämiseksi, mikä aiheuttaa niin sanotun "graft versus-host-disease" (GVHD) -taudin. Siksi tässä protokollassa T-solut poistetaan luovuttajasoluista tämän komplikaation estämiseksi. Koska T-solut ovat kuitenkin tärkeitä torjuttaessa virusinfektioita sekä kaikkia jäljellä olevia pahanlaatuisia soluja (kutsutaan graft-versus-leukemia-vaikutukseksi), luovuttaja-T-solut annetaan potilaalle (lisätään takaisin) myöhemmin siirron jälkeen. kun ne voivat tarjota tarvittavan immuniteetin pienemmällä riskillä aiheuttaa GVHD:tä.
10–55-vuotiaat potilaat, joilla on akuutti tai krooninen leukemia, myelodysplastinen oireyhtymä tai myeloproliferatiivinen oireyhtymä, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen. Mahdolliset osallistujat ja heidän luovuttajansa seulotaan sairaushistorialla ja fyysisellä tarkastuksella, verikokeilla (mukaan lukien geneettisen yhteensopivuuden mittaaminen), hengitystesteillä, rintakehän ja poskionteloiden röntgenkuvilla sekä sydämen toimintatesteillä. Heille tehdään myös luuydinbiopsia ja aspiraatio. Tätä toimenpidettä varten, joka tehdään paikallispuudutuksessa, noin ruokalusikallinen luuydintä vedetään lonkkaluuhun työnnetyn neulan kautta.
He käyvät läpi afereesin lymfosyyttien keräämiseksi tutkimustutkimuksia varten. Tämä toimenpide sisältää veren keräämisen käsivarteen neulan kautta, samanlainen kuin verenluovutus. Sen jälkeen lymfosyytit erotetaan ja poistetaan solunerottimella, ja loput verestä palautetaan toisessa käsivarressa olevan neulan kautta.
Ennen hoidon aloittamista potilaille asetetaan keskuslaskimolinja (joustava muoviputki) rinnassa olevaan laskimoon. Tämä linja pysyy paikallaan kantasolusiirron ja toipumisjakson aikana veren ottoa ja verensiirtoa, lääkkeiden antamista ja luovutettujen solujen infuusiota varten. Verensiirtoon valmistautuminen sisältää suuriannoksisen säteilyn ja kemoterapian. Potilaille tehdään koko kehon säteilytys 8 annoksena kahdessa 30 minuutin jaksossa päivässä 4 päivän ajan. Kahdeksan päivää ennen elinsiirtoa he alkavat ottaa fludarabiinia ja 3 päivää ennen toimenpidettä he aloittavat syklofosfamidin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
National Heart Lung & Blood Instituten (NHLBI) Bone Marrow Transplantation (BMT) -yksikön suorittamat luuytimen kantasolusiirtotutkimukset ovat keskittyneet menetelmiin, joilla optimoidaan kantasolu- ja lymfosyyttiannos, jotta voidaan parantaa siirteen eloonjäämistä ja lisätä siirteen siirtoa. - leukemiavaikutus. Tavoitteena on luoda elinsiirto-olosuhteet, jotka mahdollistavat luovuttajan immuunijärjestelmän nopean palautumisen aiheuttamatta GVHD-tautia (GVHD) käyttämällä vähennettyä siirron jälkeistä immunosuppressiota yhdessä T-soluista tyhjennetyn siirteen kanssa kiinteään pieneen annokseen, kynnyksen alapuolelle. tiedetään liittyvän GVHD:hen.
Olemme havainneet, että elinsiirron tulos paranee kontrolloimalla kantasolujen (CD34+-solut) ja T-lymfosyyttien (CD3+-solut) annosta. Käytämme "Nexell Isolex 300i" -järjestelmää saavuttaaksemme korkeita CD34+-annoksia, joista on tyhjennetty lymfosyyttejä kiinteään CD3+ T-soluannokseen 2 x 104/kg. Soluerottimen ja monoklonaalisten vasta-aineiden käyttö kuuluu tutkimuslaitepoikkeuksen piiriin. Jatkuva ongelma näissä T-soluista tyhjennetyissä siirreissä on ollut hidas täydellisen luovuttajan T-solujen siirron (T-solukimerismi) hankkiminen. Kaksi aikaisempaa protokollaa eivät ole onnistuneet lisäämään luovuttajan T-solukimerismin nopeutta. Potilailla, joilla on sekoitettu luovuttaja-vastaanottaja-T-solupopulaatioita, tiedetään olevan suurempi myöhäisen siirteen hylkimisen ja leukeemian uusiutumisen riski siirron jälkeen. Siksi täydellisen luovuttajan kimerismin saavuttaminen on edelleen tärkeä terapeuttinen tavoite. Tässä tutkimuksessa testaamme, voiko siklosporiini, joka annetaan päivien -6 ja +21 välillä siirron jälkeen, merkittävästi parantaa päivän 30 T-solukimerismia (päätepiste). Tutkimuksessa mitataan myös akuutin ja kroonisen GVHD:n ilmaantuvuutta, 100. päivän siirtoon liittyvää kuolleisuutta, sytomegaloviruksen uudelleenaktivoitumista, uusiutumista ja taudista vapaata eloonjäämistä asianmukaisin turvapysäytyssäännöin.
Tämä protokolla seuraa tarkasti aiempia tutkimuksia tässä sarjassa. Tehdään kuitenkin kolme lisämuutosta: 1) Ensimmäinen T-solujen lisäytyminen viivästyy päivään 60 (päivän 45 sijasta), jotta 45 päivän ajanjakso ilman syklosporiini-immunosuppressiota jatkuu. 2) Päivän 100 T-solujen lisäystä ei anneta. (Aiemmissa tutkimuksissa monet potilaat eivät ole protokollan määrittelemistä syistä saaneet toista verensiirtoa, eikä ole näyttöä sen tarpeellisuudesta). 3) Potilaat, joilla on korkean riskin leukemia, jolla on suuri uusiutumisen todennäköisyys, saavat ylimääräistä kemoterapia-ainetta ennen elinsiirtoa käyttäen etoposidia (VP16) 60 mg/kg parantaakseen mahdollisuutta pysyä remissiossa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
VASTAANOTTAJA:
- 1. Ikärajat 10–55 vuotta (mutta alle 56 vuotta)
- 2. Krooninen myelooinen leukemia (CML) kroonisessa vaiheessa
3. Akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) luokat
- Ensimmäisessä remissiossa olevat aikuiset, joilla on korkean riskin piirteitä
- Kaikki toinen tai myöhemmät remissiot, primaarisen induktion epäonnistuminen, osittain reagoiva tai hoitamaton uusiutuminen
4. Akuutti myelooinen leukemia (AML)
- AML ensimmäisessä remissiossa Paitsi AML, jolla on hyvät riskin karyotyypit
- Kaikki AML toisessa tai myöhemmässä remissiossa, primaarisen induktion epäonnistuminen ja resistentti uusiutuminen
5. Myelodysplastisten oireyhtymien luokat
- tulenkestävä anemia, johon liittyy verensiirtoriippuvuus
- tulenkestävä anemia, jossa on ylimäärä blasteja
- transformaatio akuuttiin leukemiaan, krooniseen myelomonosyyttiseen leukemiaan
- 6. Myeloproliferatiiviset häiriöt muuttuessa akuutiksi leukemiaksi
- 7. Krooninen lymfosyyttinen leukemia, joka ei kestä fludarabiinihoitoa ja jolla on laajamittaisesti etenevä sairaus tai trombosytopenia (vähemmän tai yhtä suuri kuin 100 000/mikrolitra) tai anemia (alle tai yhtä suuri kuin 10 g/dl), joka ei johdu äskettäisestä kemoterapiasta
- 8. Non-Hodgkinin lymfooma, mukaan lukien vaippasolulymfooma, joka uusiutuu tai kestää nykyistä kemoterapiaa ja monoklonaalisten vasta-aineiden hoitoa ja joka ei sovellu autologiseen kantasolusiirtoon
- 9. Ei merkittäviä elinten toimintahäiriöitä, jotka estävät elinsiirron
- 10. Keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 % ennustetusta
- 11. Vasemman kammion ejektiofraktio: suurempi tai yhtä suuri kuin 40 %
- 12. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0 tai 1
- 13. Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus
- 14. Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
LUOVUTTAJA
- 1. Ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA) 6/6 identtinen perheen luovuttaja
- 2. Paino suurempi tai yhtä suuri kuin 18 kg
- 3. Ikä suurempi tai yhtä suuri kuin 2 tai vähemmän tai yhtä suuri kuin 80 vuotta vanha
- 4. Soveltuu vastaanottamaan granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF) ja antamaan perifeerisen veren kantasoluja (normaali verenkuva, normotensiivinen, ei aiempaa aivohalvausta)
POISTAMISKRITEERIT:
VASTAANOTTAJA
- 1. Potilas raskaana
- 2. Ikä alle 10 vuotta ja 56 vuotta tai enemmän
- 3. Kroonisessa vaiheessa olevat KML-potilaat, jotka ovat vähintään 41-vuotiaita ja joille imatinibimesylaatti (STI-571) on ensisijainen hoito
- 4. ECOG-suorituskykytila 2 tai enemmän
- 5. Vakava psykiatrinen sairaus
- 6. Vakava odotettu sairaus tai elimen vajaatoiminta, joka ei sovi eloonjäämisen kanssa BMT:stä
- 7. DLCO alle 60 % ennustettu
- 8. Vasemman kammion ejektiofraktio: alle 40 %
- 9. Seerumin kreatiniini yli 3 mg/dl
- 10. Seerumin bilirubiini yli 4 mg/dl
- 11. HIV-positiivinen 12. Heikkous tai ikä, joka tekee intensiivisen myeloablatiivisen hoidon riskin hyväksymättömäksi
POISTAMISKRITEERIT:
LUOVUTTAJA
- 1. Raskaana oleva tai imettävä
- 2. Luovuttaja ei sovellu G-CSF:n vastaanottamiseen ja afereesiin
- 3. HIV-positiivinen
- 4. Paino alle 18 kg
- 5. Ikä alle 2 tai yli 80 vuotta
- 6. Vakava psykiatrinen sairaus
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: allogeeninen hematopoieettinen SCT
allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (SCT) käyttäen Nexell Isolex -järjestelmää
|
Manipuloitu perifeerisen veren kantasolusiirre päivänä 0. Tavoite CD34+-annos 6 x10e6/kg, (välillä 3-8x10e6/kg) CD3+-annos 2 x 10e4/kg.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden osuus, joille kehittyy täydellinen luovuttajan T-solukimerismi 30. päivänä
Aikaikkuna: Päivä 30
|
Niiden potilaiden osuus, joille kehittyy täydellinen luovuttajan CD3+-lymfosyyttikimeerismi päivään 30 mennessä. Täysi kimerismi määritellään >95 % luovuttajaalleeleiksi molekyyliprofiloinnilla (Short Tandem Repeat -analyysi). |
Päivä 30
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 5 vuotta siirron jälkeen
|
Kaplan Meierin selviytymisarvio
|
5 vuotta siirron jälkeen
|
|
Ei-relapse-kuolleisuus.
Aikaikkuna: 5 vuotta siirron jälkeen
|
Ei-relapsikuolleisuus: kuolema ilman uusiutumista Kaplan Meierin arvio |
5 vuotta siirron jälkeen
|
|
Relapsin kumulatiivinen ilmaantuvuus
Aikaikkuna: 5 vuotta siirron jälkeen
|
Kaplan Meier-arvio uusiutumisen esiintyvyydestä
|
5 vuotta siirron jälkeen
|
|
Akuutti siirrännäis-isäntätauti (ennen päivää 60 T-solun lisäys takaisin)
Aikaikkuna: Ensimmäiset 60 päivää
|
Akuutin siirrännäis-isäntätaudin (GVHD) asteet II-IV ilmaantuvuus (ennen päivää 60 T-solujen lisäystä) Muutettu "Glucksberg" -luokitus |
Ensimmäiset 60 päivää
|
|
Akuutti GVHD kaiken kaikkiaan
Aikaikkuna: Ensimmäiset 100 päivää
|
Akuutin GVHD-asteiden II-IV ilmaantuvuus (ennen ja jälkeen T-solun lisäyksen) Muokattu Glucksberg-luokitus
|
Ensimmäiset 100 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Minocher Battiwalla, MD, NIH National Heart, Lung and Blood Institute
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Montero A, Savani BN, Shenoy A, Read EJ, Carter CS, Leitman SF, Mielke S, Rezvani K, Childs R, Barrett AJ. T-cell depleted peripheral blood stem cell allotransplantation with T-cell add-back for patients with hematological malignancies: effect of chronic GVHD on outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Dec;12(12):1318-25. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.08.034.
- Montero A, Savani BN, Kurlander R, Read EJ, Leitman SF, Childs R, Solomon SR, Barrett AJ. Lineage-specific engraftment and outcomes after T-cell-depleted peripheral blood stem cell transplant with Flu/Cy/TBI conditioning. Br J Haematol. 2005 Sep;130(5):733-9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05665.x.
- McIver ZA, Yin F, Hughes T, Battiwalla M, Ito S, Koklanaris E, Haggerty J, Hensel NF, Barrett AJ. Second hematopoietic SCT for leukemia relapsing after myeloablative T cell-depleted transplants does not prolong survival. Bone Marrow Transplant. 2013 Sep;48(9):1192-7. doi: 10.1038/bmt.2013.39. Epub 2013 Mar 25.
- McIver Z, Melenhorst JJ, Wu C, Grim A, Ito S, Cho I, Hensel N, Battiwalla M, Barrett AJ. Donor lymphocyte count and thymic activity predict lymphocyte recovery and outcomes after matched-sibling hematopoietic stem cell transplant. Haematologica. 2013 Mar;98(3):346-52. doi: 10.3324/haematol.2012.072991. Epub 2012 Oct 12.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
- Leukemia
- Non-Hodgkin-lymfooma
- Krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL)
- Myelodysplastinen oireyhtymä
- Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL)
- Akuutti myelooinen leukemia (AML)
- Krooninen myelooinen leukemia (CML)
- Fludarabiini
- Syklosporiini
- Myelodysplastiset oireyhtymät (MDS)
- Perifeerisen veren kantasolut
- Graft-versus leukemia/myelooma
- GVHD (Graft-versus-Host Disease)
- Myeloproliferatiivinen oireyhtymä
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 040112
- 04-H-0112 (Muu tunniste: NIH)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .