干细胞移植和 T 细胞回加治疗骨髓恶性肿瘤
外周血动员造血前体细胞移植后 T 细胞回加治疗血液恶性肿瘤 - 围移植期环孢菌素对嵌合体的影响
这项研究将评估干细胞移植的安全性和有效性，其中捐助者的 T 细胞（一种淋巴细胞或白细胞）被移除然后重新添加。 某些患有骨髓恶性肿瘤的患者接受捐赠的干细胞移植以产生新的且功能正常的骨髓。 然而，来自供体的 T 细胞可能会将患者的细胞视为外来细胞，并产生免疫反应来排斥它们，从而导致所谓的“移植物抗宿主病”(GVHD)。 因此，在此协议中，T 细胞从供体细胞中移除以防止这种并发症。 然而，由于 T 细胞在抵抗病毒感染以及任何剩余的恶性细胞（称为移植物抗白血病效应）方面很重要，因此供体 T 细胞在移植后的稍后时间被给予患者（加回）当它们可以提供所需的免疫力并降低引起 GVHD 的风险时。
患有急性或慢性白血病、骨髓增生异常综合征或骨髓增生综合征的 10 至 55 岁患者可能有资格参加本研究。 潜在的参与者和他们的捐赠者将接受病史和体格检查、血液检查（包括基因相容性匹配测试）、呼吸测试、胸部和鼻窦 X 光检查以及心脏功能测试的筛选。 他们还接受了骨髓活检和抽吸。 对于这个过程，在局部麻醉下完成，大约一汤匙骨髓通过插入髋骨的针抽出。
他们接受单采术以收集淋巴细胞用于研究。 该程序涉及通过手臂上的针头采集血液，类似于捐献一个单位的血液。 然后通过细胞分离机分离和去除淋巴细胞，其余血液通过另一只手臂上的针头返回。
在治疗开始之前，患者的胸部静脉中放置了一根中央静脉导管（柔性塑料管）。 这条线在干细胞移植和恢复期间保留，用于抽血和输血、给药和输注捐赠的细胞。 输血准备包括高剂量放疗和化疗。 患者接受全身照射，每天两次，每次 30 分钟，共 8 次，持续 4 天。 移植前 8 天，他们开始服用氟达拉滨，手术前 3 天，他们开始服用环磷酰胺。
研究概览
详细说明
国家心肺和血液研究所 (NHLBI) 骨髓移植 (BMT) 部门开展的骨髓干细胞移植研究侧重于优化干细胞和淋巴细胞剂量的方法，以提高移植存活率并增加移植物抗- 白血病效应。 目的是创造移植条件，允许快速供体免疫恢复，而不会引起移植物抗宿主病 (GVHD)，方法是使用减少的移植后免疫抑制，同时将 T 细胞耗尽至低于阈值的固定低剂量移植已知与 GVHD 有关。
我们发现，通过控制干细胞（CD34+ 细胞）和 T 淋巴细胞（CD3+ 细胞）的剂量，可以改善移植的结果。 我们使用“Nexell Isolex 300i”系统获得去除淋巴细胞的高 CD34+ 剂量至 2 x 104/kg 的固定 CD3+ T 细胞剂量。 细胞分离器和单克隆抗体的使用在研究器械豁免范围内。 这些 T 细胞耗尽移植物的一个长期存在的问题是完全供体 T 细胞植入（T 细胞嵌合体）的获得缓慢。 之前的两个协议未能提高供体 T 细胞嵌合体的速度。 已知具有混合供体-受体 T 细胞群的患者在移植后发生晚期移植物排斥反应和白血病复发的风险更高。 因此，完全供体嵌合体的实现仍然是一个重要的治疗目标。 在这项研究中，我们将测试在移植后第 -6 天和 +21 天之间给予环孢菌素是否可以显着改善第 30 天的 T 细胞嵌合体（主要终点）。 该研究还将测量急性和慢性 GVHD 的发生率、第 100 天移植相关死亡率、巨细胞病毒再激活、复发和无病生存率，并采用适当的安全停止规则。
该协议紧跟本系列之前的研究。 然而，将进行三个额外的修改：1) 第一次 T 细胞添加将延迟到第 60 天（而不是第 45 天），以便继续允许 45 天的时间段没有环孢菌素免疫抑制。 2) 不会给予 100 T 细胞回加。 （在以前的研究中，许多患者出于协议定义的原因没有接受第二次输血，也没有证据表明需要第二次输血）。 3) 复发概率高的高危白血病患者在移植前接受额外的化疗药物，使用依托泊苷（VP16）60mg/kg，以提高保持缓解的机会。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
接受者：
- 1. 10-55岁（含56岁以下）
- 2.慢性期慢性粒细胞白血病（CML）
3.急性淋巴细胞白血病（ALL）分类
- 具有高风险特征的首次缓解期成人
- 所有第二次或后续缓解、初次诱导失败、部分反应或未经治疗的复发
4.急性髓性白血病（AML）
- 首次缓解的 AML 具有良好风险核型的 AML 除外
- 所有处于第二次或后续缓解、初次诱导失败和耐药复发的 AML
五、骨髓增生异常综合征分类
- 难治性贫血伴输血依赖
- 难治性贫血伴原始细胞过多
- 转化为急性白血病、慢性粒单核细胞白血病
- 6. 转化为急性白血病的骨髓增生性疾病
- 7. 氟达拉滨治疗难治性慢性淋巴细胞白血病，伴有大块进展性疾病或非近期化疗所致血小板减少症（小于或等于100,000 /微升）或贫血（小于或等于10g/dl）
- 8. 非霍奇金淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤，目前化疗和单克隆抗体治疗复发或难治，不适合自体干细胞移植
- 9. 无妨碍移植的主要器官功能障碍
- 10. 肺一氧化碳弥散量 (DLCO) 大于或等于预测值的 60%
- 11.左心室射血分数：≥40%
- 12. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
- 13.能够给予知情同意
- 14.育龄妇女妊娠试验阴性
纳入标准：
捐赠者
- 1. 人类白细胞抗原 (HLA) 6/6 相同的家庭供体
- 2.体重大于或等于18公斤
- 3.年龄大于等于2岁或小于等于80岁
- 4. 适合接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和外周血干细胞（血细胞计数正常，血压正常，无中风病史）
排除标准：
接受者
- 1. 患者怀孕
- 2. 10岁以下56岁以上
- 3. 首选甲磺酸伊马替尼 (STI-571) 治疗的 41 岁或以上慢性期 CML 患者
- 4. ECOG体能状态2分以上
- 5.严重精神疾病
- 6. 与 BMT 生存不相容的重大预期疾病或器官衰竭
- 7. DLCO 低于预测值的 60%
- 8.左心室射血分数：小于40%
- 9.血清肌酐大于3mg/dl
- 10. 血清胆红素大于 4 mg/dl
- 11. HIV 阳性 12. 虚弱或年龄使强化清髓性治疗的风险不可接受
排除标准：
捐赠者
- 1.怀孕或哺乳期
- 2. 供体不适合接受 G-CSF 和进行单采术
- 3. 艾滋病毒阳性
- 4.重量小于18公斤
- 5. 年龄小于 2 岁或大于 80 岁
- 6.严重精神疾病
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：异基因造血干细胞移植
使用 Nexell Isolex 系统的同种异体造血干细胞移植 (SCT)
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第 0 天外周血干细胞移植。目标 CD34+ 剂量 6 x10e6/kg，（范围 3 至 8x10e6/kg）CD3+ 剂量固定为 2 x 10e4/kg。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在第 30 天发展完全供体 T 细胞嵌合体的患者比例
大体时间：第 30 天
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到第 30 天发展完全供体 CD3+ 淋巴细胞嵌合体的患者比例。 通过分子谱分析（短串联重复分析）将完全嵌合定义为 >95% 的供体等位基因。 |
第 30 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期
大体时间：移植后5年
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Kaplan Meier 生存估计
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移植后5年
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非复发死亡率。
大体时间：移植后5年
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非复发死亡率：没有复发的死亡 卡普兰迈尔估计 |
移植后5年
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累积复发率
大体时间：移植后5年
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Kaplan Meier 估计复发率
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移植后5年
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急性移植物抗宿主病（第 60 天前 T 细胞加回）
大体时间：前 60 天
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II-IV 级急性移植物抗宿主病 (GVHD) 的发生率（60 天前 T 细胞加回） 修改后的“Glucksberg”分级 |
前 60 天
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急性 GVHD 总体
大体时间：前 100 天
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II-IV 级急性 GVHD 的发生率（T 细胞加回之前和之后）改良的 Glucksberg 分级
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前 100 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Minocher Battiwalla, MD、NIH National Heart, Lung and Blood Institute
出版物和有用的链接
一般刊物
- Montero A, Savani BN, Shenoy A, Read EJ, Carter CS, Leitman SF, Mielke S, Rezvani K, Childs R, Barrett AJ. T-cell depleted peripheral blood stem cell allotransplantation with T-cell add-back for patients with hematological malignancies: effect of chronic GVHD on outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Dec;12(12):1318-25. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.08.034.
- Montero A, Savani BN, Kurlander R, Read EJ, Leitman SF, Childs R, Solomon SR, Barrett AJ. Lineage-specific engraftment and outcomes after T-cell-depleted peripheral blood stem cell transplant with Flu/Cy/TBI conditioning. Br J Haematol. 2005 Sep;130(5):733-9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05665.x.
- McIver ZA, Yin F, Hughes T, Battiwalla M, Ito S, Koklanaris E, Haggerty J, Hensel NF, Barrett AJ. Second hematopoietic SCT for leukemia relapsing after myeloablative T cell-depleted transplants does not prolong survival. Bone Marrow Transplant. 2013 Sep;48(9):1192-7. doi: 10.1038/bmt.2013.39. Epub 2013 Mar 25.
- McIver Z, Melenhorst JJ, Wu C, Grim A, Ito S, Cho I, Hensel N, Battiwalla M, Barrett AJ. Donor lymphocyte count and thymic activity predict lymphocyte recovery and outcomes after matched-sibling hematopoietic stem cell transplant. Haematologica. 2013 Mar;98(3):346-52. doi: 10.3324/haematol.2012.072991. Epub 2012 Oct 12.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他研究编号
- 040112
- 04-H-0112 (其他标识符：NIH)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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