Transplante de Células Tronco e Add-Back de Células T para Tratar Malignidades da Medula Óssea
Transplante de Células Precursoras Hematopoiéticas Mobilizadas por Sangue Periférico Seguido de Add-Back de Células T para Malignidades Hematológicas - Efeito da Ciclosporina Peritransplante no Quimerismo
Este estudo avaliará a segurança e a eficácia do transplante de células-tronco no qual as células T do doador (um tipo de linfócito ou glóbulo branco) são removidas e depois adicionadas de volta. Certos pacientes com malignidades da medula óssea são submetidos a transplante de células-tronco doadas para gerar medula óssea nova e com funcionamento normal. No entanto, as células T do doador podem ver as células do paciente como estranhas e montar uma resposta imune para rejeitá-las, causando o que é chamado de "doença do enxerto contra o hospedeiro" (GVHD). Portanto, neste protocolo, as células T são removidas das células doadoras para evitar essa complicação. No entanto, como as células T são importantes no combate a infecções virais, bem como quaisquer células malignas remanescentes (chamado efeito enxerto versus leucemia), as células T doadoras são dadas ao paciente (adicionadas de volta) posteriormente após o transplante quando eles podem fornecer a imunidade necessária com menos risco de causar GVHD.
Pacientes entre 10 e 55 anos de idade com leucemia aguda ou crônica, síndrome mielodisplásica ou síndrome mieloproliferativa podem ser elegíveis para este estudo. Os participantes em potencial e seus doadores são avaliados com histórico médico e exame físico, exames de sangue (incluindo um teste para compatibilidade genética), testes respiratórios, radiografias de tórax e seios da face e testes de função cardíaca. Eles também passam por uma biópsia de medula óssea e aspiração. Para este procedimento, feito sob anestesia local, cerca de uma colher de sopa de medula óssea é retirada por meio de uma agulha inserida no osso ilíaco.
Eles passam por aférese para coletar linfócitos para estudos de pesquisa. Este procedimento envolve a coleta de sangue por meio de uma agulha no braço, semelhante à doação de uma unidade de sangue. Os linfócitos são então separados e removidos por uma máquina separadora de células, e o restante do sangue é devolvido por meio de uma agulha no outro braço.
Antes do início do tratamento, os pacientes recebem uma linha intravenosa central (tubo de plástico flexível) colocada em uma veia do tórax. Essa linha permanece no local durante o transplante de células-tronco e o período de recuperação para coleta e transfusão de sangue, administração de medicamentos e infusão das células doadas. A preparação para a transfusão inclui altas doses de radiação e quimioterapia. Os pacientes são submetidos a irradiação corporal total em 8 doses administradas em duas sessões de 30 minutos por dia durante 4 dias. Oito dias antes do transplante, iniciam o uso de fludarabina e, 3 dias antes do procedimento, iniciam a ciclofosfamida.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os estudos de transplante de células-tronco da medula óssea realizados pela Unidade de Transplante de Medula Óssea (BMT) do National Heart Lung & Blood Institute (NHLBI) focaram em abordagens para otimizar a dose de células-tronco e linfócitos, a fim de melhorar a sobrevida do transplante e aumentar a relação enxerto versus -efeito leucemia. O objetivo é criar condições de transplante que permitam uma rápida recuperação imunológica do doador sem causar doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) usando imunossupressão pós-transplante reduzida em conjunto com um transplante sem células T para uma dose fixa baixa, abaixo do limite conhecido por estar associado com GVHD.
Descobrimos que o resultado do transplante é melhorado pelo controle da dose de células-tronco (células CD34+) e linfócitos T (células CD3+). Usamos o sistema "Nexell Isolex 300i" para obter altas doses de CD34+ depletadas de linfócitos para uma dose fixa de células T CD3+ de 2 x 104/kg. O uso do separador de células e dos anticorpos monoclonais é coberto por uma Isenção de Dispositivo Investigacional. Um problema persistente com esses transplantes depletados de células T tem sido a aquisição lenta do enxerto de células T do doador completo (quimerismo de células T). Dois protocolos anteriores falharam em aumentar a velocidade do quimerismo de células T doadoras. Sabe-se que pacientes com populações mistas de células T de doador e receptor correm maior risco de rejeição tardia do enxerto e recidiva leucêmica após o transplante. Portanto, a obtenção do quimerismo total do doador continua sendo um importante objetivo terapêutico. Neste estudo, testaremos se a ciclosporina administrada entre os dias -6 e +21 após o transplante pode melhorar significativamente o quimerismo das células T no dia 30 (o principal ponto final). O estudo também medirá a incidência de GVHD aguda e crônica, mortalidade relacionada ao transplante no dia 100, reativação do citomegalovírus, recaída e sobrevida livre de doença com regras de interrupção de segurança apropriadas.
Este protocolo segue de perto estudos anteriores desta série. No entanto, três modificações adicionais serão feitas: 1) A primeira adição de células T será adiada até o dia 60 (em vez do dia 45) para continuar a permitir um período de 45 dias sem imunossupressão com ciclosporina. 2) Nenhum suplemento de células T do dia 100 será fornecido. (Em estudos anteriores, muitos pacientes, por motivos definidos no protocolo, não receberam a segunda transfusão e não há evidências de que seja necessária). 3) Pacientes com leucemias de alto risco com alta probabilidade de recaída receberão um agente quimioterápico adicional antes do transplante usando etoposídeo (VP16) 60mg/kg para melhorar a chance de permanecer em remissão.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
DESTINATÁRIO:
- 1. Idade de 10 a 55 anos, inclusive (mas menos de 56)
- 2. Leucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica
3. Categorias de leucemia linfoblástica aguda (ALL)
- Adultos em primeira remissão com características de alto risco
- Todas as segundas ou subsequentes remissões, falha na indução primária, resposta parcial ou recaída não tratada
4. Leucemia mielóide aguda (LMA)
- LMA em primeira remissão Exceto LMA com cariótipos de bom risco
- Todos os AML em segunda ou subseqüente remissão, falha de indução primária e recidiva resistente
5. Categorias de síndromes mielodisplásicas
- anemia refratária com dependência transfusional
- anemia refratária com excesso de blastos
- transformação em leucemia aguda, leucemia mielomonocítica crônica
- 6. Distúrbios mieloproliferativos em transformação para leucemia aguda
- 7. Leucemia linfocítica crônica refratária ao tratamento com fludarabina e com doença progressiva volumosa ou com trombocitopenia (menor ou igual a 100.000 /micro L) ou anemia (menor ou igual a 10g/dl) não decorrente de quimioterapia recente
- 8. Linfoma não-Hodgkin, incluindo linfoma de células do manto recidivante ou refratário à quimioterapia atual e tratamento com anticorpo monoclonal e inadequado para transplante autólogo de células-tronco
- 9. Nenhuma disfunção importante de órgão que impeça o transplante
- 10. Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) maior ou igual a 60% do previsto
- 11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo: maior ou igual a 40%
- 12. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- 13. Capaz de dar consentimento informado
- 14. Teste de gravidez negativo para mulheres em idade fértil
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
DOADOR
- 1. Antígeno leucocitário humano (HLA) 6/6 doador familiar idêntico
- 2. Peso maior ou igual a 18 kg
- 3. Idade maior ou igual a 2 anos ou menor ou igual a 80 anos
- 4. Adequado para receber fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e administrar células-tronco do sangue periférico (hemograma normal, normotenso, sem histórico de acidente vascular cerebral)
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
DESTINATÁRIO
- 1. Paciente grávida
- 2. Idade inferior a 10 anos e 56 anos ou mais
- 3. Pacientes com LMC em fase crônica com 41 anos ou mais nos quais o mesilato de imatinibe (STI-571) é o tratamento de escolha
- 4. Status de desempenho ECOG de 2 ou mais
- 5. Doença psiquiátrica grave
- 6. Doença grave antecipada ou falência de órgãos incompatível com a sobrevivência de TMO
- 7. DLCO inferior a 60% do previsto
- 8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo: menos de 40%
- 9. Creatinina sérica maior que 3mg/dl
- 10. Bilirrubina sérica superior a 4 mg/dl
- 11. HIV positivo 12. Debilitação ou idade tornando inaceitável o risco de terapia mieloablativa intensiva
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
DOADOR
- 1. Grávida ou lactante
- 2. Doador inapto para receber G-CSF e submetido a aférese
- 3. HIV positivo
- 4. Peso inferior a 18 kg
- 5. Idade inferior a 2 anos ou superior a 80 anos
- 6. Doença psiquiátrica grave
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: SCT hematopoiético alogênico
transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (SCT) usando o sistema Nexell Isolex
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Enxerto de células-tronco de sangue periférico manipulado no dia 0. Dose alvo de CD34+ 6 x10e6/kg, (intervalo de 3 a 8x10e6/kg) Dose de CD3+ fixada em 2 x 10e4/kg.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A proporção de pacientes que desenvolvem quimerismo completo de células T de doadores no dia 30
Prazo: Dia 30
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A proporção de pacientes que desenvolvem quimerismo completo de linfócitos CD3+ de doadores no dia 30. O quimerismo total é definido como >95% de alelos doadores por perfil molecular (análise de repetição em tandem curta). |
Dia 30
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência geral
Prazo: 5 anos após o transplante
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Estimativa de sobrevivência de Kaplan Meier
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5 anos após o transplante
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Mortalidade sem recaída.
Prazo: 5 anos após o transplante
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Mortalidade sem recaída: morte sem recaída estimativa de Kaplan Meier |
5 anos após o transplante
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Incidência Cumulativa de Recaída
Prazo: 5 anos após o transplante
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Kaplan Meier-estimativa da incidência de recaída
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5 anos após o transplante
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Doença Aguda do Enxerto Contra o Hospedeiro (Antes do Dia 60 de Reposição de Células T)
Prazo: Primeiros 60 dias
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Incidência de doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) graus II-IV (antes do dia 60 de adição de células T) Classificação "Glucksberg" modificada |
Primeiros 60 dias
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GVHD Aguda Geral
Prazo: Primeiros 100 dias
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Incidência de GVHD aguda graus II-IV (antes e depois da adição de células T) Grau de Glucksberg modificado
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Primeiros 100 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Minocher Battiwalla, MD, NIH National Heart, Lung and Blood Institute
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Montero A, Savani BN, Shenoy A, Read EJ, Carter CS, Leitman SF, Mielke S, Rezvani K, Childs R, Barrett AJ. T-cell depleted peripheral blood stem cell allotransplantation with T-cell add-back for patients with hematological malignancies: effect of chronic GVHD on outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Dec;12(12):1318-25. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.08.034.
- Montero A, Savani BN, Kurlander R, Read EJ, Leitman SF, Childs R, Solomon SR, Barrett AJ. Lineage-specific engraftment and outcomes after T-cell-depleted peripheral blood stem cell transplant with Flu/Cy/TBI conditioning. Br J Haematol. 2005 Sep;130(5):733-9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05665.x.
- McIver ZA, Yin F, Hughes T, Battiwalla M, Ito S, Koklanaris E, Haggerty J, Hensel NF, Barrett AJ. Second hematopoietic SCT for leukemia relapsing after myeloablative T cell-depleted transplants does not prolong survival. Bone Marrow Transplant. 2013 Sep;48(9):1192-7. doi: 10.1038/bmt.2013.39. Epub 2013 Mar 25.
- McIver Z, Melenhorst JJ, Wu C, Grim A, Ito S, Cho I, Hensel N, Battiwalla M, Barrett AJ. Donor lymphocyte count and thymic activity predict lymphocyte recovery and outcomes after matched-sibling hematopoietic stem cell transplant. Haematologica. 2013 Mar;98(3):346-52. doi: 10.3324/haematol.2012.072991. Epub 2012 Oct 12.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- Leucemia
- Linfoma Não-Hodgkin
- Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)
- Síndrome mielodisplásica
- Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
- Leucemia Mielóide Aguda (LMA)
- Leucemia Mielóide Crônica (LMC)
- Fludarabina
- Ciclosporina
- Síndromes Mielodisplásicas (SMD)
- Células-tronco do sangue periférico
- Enxerto Versus Leucemia/Mieloma
- Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (GVHD)
- Síndrome Mieloproliferativa
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 040112
- 04-H-0112 (Outro identificador: NIH)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
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JKastrupEuropean UnionConcluídoInsuficiência cardíacaDinamarca