Lapakvistaattiasetaatin ja atorvastatiinin teho veren kolesterolitasoihin potilailla, joilla on primaarinen hyperkolesterolemia

Maailman terveysjärjestön mukaan sepelvaltimotauti on nykyään yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Vuonna 2001 sepelvaltimotauti aiheutti 7,2 miljoonaa kuolemaa, ja vuoden 2020 arvioiden mukaan sepelvaltimotautikuolemien määrä kasvaa 11,1 miljoonaan vuodessa. Nämä tilastot viittaavat siihen, että hyperkolesterolemian ja dyslipidemian hoitoon tarvitaan parempia vaihtoehtoja.

Kolesterolin synteesin, ravinnon saannin ja hajoamisen välinen tasapaino on normaalisti riittävä ylläpitämään terveitä kolesterolitasoja plasmassa. Kuitenkin potilailla, joilla on hyperkolesterolemia, kohonnut matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli johtaa kolesterolin ateroskleroottiseen kertymiseen valtimon seinämiin. Tämän seurauksena tässä populaatiossa on osoitettu, että plasman matalatiheyksisten lipoproteiinikolesterolipitoisuuksien alentaminen vähentää tehokkaasti kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Kansallinen kolesterolikasvatusohjelman aikuisten hoitopaneeli III on siksi tunnistanut matalatiheyksisten lipoproteiinikolesterolin hallinnan välttämättömäksi sepelvaltimotaudin ehkäisyssä ja hoidossa. Muita kansallisen kolesterolikoulutusohjelman aikuisten hoitopaneelin III määrittelemiä lipidiriskitekijöitä ovat kohonneet triglyseridit, kohonnut ei-korkean tiheyden lipoproteiinikolesteroli (aterogeeniset lipoproteiinit) ja alhaiset korkeatiheyksisten lipoproteiinikolesterolin tasot. Lipoproteiinit, jotka sisältävät runsaasti triglyseridejä, kuten erittäin pienitiheyksinen lipoproteiinikolesteroli, näyttävät edistävän ateroskleroosia, kun taas korkeatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin näennäinen suojaava vaikutus, joka liittyy todennäköisesti korkeatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin aiheuttamaan kolesterolin kuljettamiseen pois ateroskleroottisia kerrostumia, voidaan rajoittaa alhaisilla korkeatiheyksisten lipoproteiinikolesterolipitoisuuksilla.

Alkuperäiset ruokavalio- ja elämäntapatoimenpiteet dyslipidemian hallitsemiseksi ovat usein riittämättömiä, ja useimmat potilaat tarvitsevat farmakologisia toimenpiteitä. Tällä hetkellä 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasin estäjät (statiinit) ovat ensisijaisia ​​monoterapioita, joita useimmiten määrätään matalatiheyksisten lipoproteiinikolesterolin vähentämiseksi ruokavalion ja terapeuttisen elämäntavan muutoksen jälkeen. Kuitenkin statiinimonoterapiaa käytettäessä monet potilaat eivät saavuta kansallisen kolesterolikasvatusohjelman aikuisten hoitopaneelin III suositeltua matalatiheyksisten lipoproteiinien kolesterolin alentamistasoa. Tämän seurauksena statiiniannosta on lisättävä tai lisättävä hoitotavoitteiden saavuttamiseksi. Statiiniannoksen suurentaminen voi johtaa siedettävyyden heikkenemiseen ja mahdollisiin turvallisuusongelmiin, mikä osaltaan lisää statiinien käytön keskeyttämisprosentteja ja niiden määräämistä pieninä ja usein tehottomia annoksia. Lisäksi, vaikka annoksen suurentamisen tehokkuus vaihtelee statiinien välillä, yleensä annoksen kaksinkertaistamisen tehokkaan vähimmäisannoksen yläpuolelle on havaittu alentavan seerumin matalatiheyksisten lipoproteiinien kolesterolia vain 6 prosentilla.

TGRD kehittää suun kautta vaikuttavaa skvaleenisyntaasin estäjää, TAK-475:tä (lapakvistaattiasetaattia) dyslipidemian hoitoon. Lapakvistaattiasetaatti estää kolesterolin biosynteesiä inhiboimalla skvaleenisyntaasientsyymiä, joka katalysoi farnesyylidifosfaatin muuttumista skvaleeniksi - prekursoriksi kolesterolin tuotannon viimeisissä vaiheissa.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan lapaquistaattiasetaatin ja atorvastatiinin, joka on Yhdysvalloissa yleisimmin määrätty statiini, vaikutukset LDL-kolesteroliin ja siihen liittyviin lipidimuuttujiin potilailla, joilla on hyperkolesterolemia. Tutkimukseen osallistumisen odotetaan kestävän enintään 24 viikkoa.