Atomoksetiini lisänä uusiin psykoosilääkkeisiin skitsofrenian kognitiivisten vajavuuksien hoidossa

Skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavat osallistujat, jotka ovat päteviä osallistumaan tietoisen suostumuksen prosessiin ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen, otetaan mukaan tutkimukseen. Osallistujat käyvät läpi psykiatrinen arvioinnin, joka sisältää demografisten tietojen, aiemman psykiatrisen ja hoitohistorian selvittämisen sekä strukturoidun kliinisen haastattelun DSM-IV:lle (SCID; First et al, 1997) diagnostiset haastattelut. Parhaan arvion diagnostista lähestymistapaa hyödynnetään, jossa SCID:n tietoja täydennetään perheen informanttien, aiempien psykiatreiden ja lääketieteellisten tietojen tiedoilla diagnoosin luomiseksi.

Kliiniset arvioinnit: Oirearviointiin kuuluu lyhyt psykiatrinen arviointiasteikko (BPRS; Overall ja Gorham, 1961); Negatiivisten oireiden arvioinnin asteikko (SANS; Andreasen, 1982); ja Clinical Global Impression Scale (CGI; Guy, 1976). i) BPRS: positiivisten psykoottisten oireiden mittaamiseen käytetään neljää positiivista oirekohdetta - käsitteellinen epäjärjestys, epäluuloisuus, hallusinatorinen käyttäytyminen ja epätavallinen ajatussisältö. Näitä neljää kohdetta on käytetty positiivisten oireiden arvioimiseen aikaisemmissa tutkimuksissa (Kane et al, 1988; Buchanan et ai, 1998). Dysforian arvioinnissa käytetään BPRS:n ahdistuneisuus/masennustekijää, joka koostuu somaattisista huolenaiheista, ahdistuksesta, syyllisyydestä ja masennuksesta (Guy, 1976). BPRS:n vihamielisyyden ja yhteistyökyvyttömyyden kohteita käytetään vihamielisyyden arvioinnissa. Emme sisällytä epäluuloisuuskohdetta, joka on perinteisesti osa BPRS:n vihamielisyyttä (Guy, 1976), koska olemme sisällyttäneet tämän kohteen muihin positiivisiin oireisiin. ii) SANS: negatiivisten oireiden mittaamiseen käytetään SANS-kokonaispisteitä, joista on vähennetty globaalit kohteet, sopimaton vaikutelma, puhesisällön köyhyys ja huomiokohteet. Sopimaton vaikutelma, puhesisällön köyhyys ja huomiokohteet jätetään pois, koska konstruktioiden validiteetti puuttuu ja koska tekijäanalyyttisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että nämä asiat eivät liity läheisesti negatiivisiin oireisiin (Buchanan ja Carpenter, 1994). iii) CGI: CGI:n sairauden vakavuusyksikköä käytetään globaalien muutosten arvioimiseen.

Turvallisuusarvioinnit: Turvallisuusarvioinnit sisältävät Simpson-Angusin ekstrapyramidaalisten oireiden arviointiasteikon (SAS; Simpson ja Angus, 1970); Epänormaalin tahattoman liikkeen asteikko (AIMS) (Guy, 1976); Barnes Akathisia Scale (BAS; Barnes, 1989) ja Side Effect Checklist (SEC). i) SAS: EPS:n arvioinnissa käytetään SAS:n muutettua 11-osaista versiota. ii) TAVOITTEET: on 12 kohdan asteikko, jossa on 7 kohtaa, jotka on suunniteltu arvioimaan epänormaaleja kasvojen, suun, raajojen ja vartalon liikkeitä; 3 maailmanlaajuista tuomiota; ja 2 nykyistä hampaiden tilaa. iii) BAS: on 4 kohdan asteikko, joka arvioi akatisian objektiivisia ja subjektiivisia oireita. iv) SEC: on suunniteltu arvioimaan elintoimintoja ja yleisesti esiintyviä antipsykoottisia sivuvaikutuksia. v) Muutokset kokonaispainossa, painoindeksissä, lipidiprofiilissa ja seerumin glukoosissa.

Neurokognitiiviset arvioinnit: Seuraavat neuropsykologiset testit suoritetaan: (1) reaktioaika, prosessointinopeus ja tehokkuus, työmuisti-numerosymboli, numerosekvensointi, kirjainnumerojärjestys, mentaalinen aritmetiikka, uritettu taulu, yksinkertainen reaktioaika, monimutkainen reaktioaika, viivästynyt Match to Sample Automated Neuropsychological Assessment Metric; (2) jatkuva tarkkaavaisuus ja vastustuskyky häiriötekijöille – Gordonin jatkuva suorituskykytesti; (3) oppiminen ja muisti - Kalifornian sanallinen oppimistesti ja lyhyt visuaalisen muistin testi; (4) toimeenpanotoiminta – suunnittelutesti ja foneeminen sujuvuus.

2 viikon stabilointivaihe: 2 viikon stabilointivaiheessa osallistujille suoritetaan perusoireiden, lääketieteellisten, turvallisuus- ja neurokognitiivisten arvioiden. Osallistujat käyvät läpi fyysisen tarkastuksen; EKG; ja tärkeimpien elinten toimintojen laboratoriokokeet (eli CBC, maksan toimintakokeet, elektrolyytit, glukoosi, BUN/kreatiniini, virtsa-analyysi (UA) ja kilpirauhasen toiminta). Antipsykoottinen lähtötaso kerätään. Kaikille naisille tehdään raskaustesti.

8 viikon kaksoissokkohoitovaihe: Osallistujat jaetaan satunnaisesti atomoksetiiniin tai lumelääkkeeseen käyttämällä permutoitua lohkosatunnaistusjärjestelmää. Hoidon määräysjärjestys on satunnainen kussakin lohkossa, ja kuhunkin hoitoon määrättyjen osallistujien kokonaismäärä on yhtä suuri. Lohkojen koot vaihtelevat satunnaisessa järjestyksessä 2:n ja 4:n välillä. Näin ollen on vaikeaa saada selville seuraavaa hoitotoimenpidettä, vaikka osallistujasta vapautuisikin, kun taas hoitoryhmien välinen lukumäärien epätasapaino pidetään tiukoissa rajoissa. Hoitotoimeksiannosta tiedotetaan sokkoutumattomalle keskusproviisorille, joka ilmoittaa muiden toimipisteiden sokkoutumattomille proviisoreille, mitä tutkimuslääkkeitä jaetaan. Jokaiselle osallistujalle erillisiä hätäpoistokirjekuoria säilytetään lukitussa kaapissa jokaisessa annosteluapteekissa. Lisäksi hätäpoistotyökalu mahdollistaa tietyn, nimetyn henkilöstön (eli P.I.:n ja Co-P.I:n) kirjautua sisään satunnaistustietokantaan MPRC-tietokoneverkon kautta ja pyytää hoitomääräystä tietylle osallistujalle. Kaikista tällaisista pyynnöistä säilytetään sähköinen kirjausketju. Kaikki käyttämättömät sokeamiskirjekuoret tulee palauttaa avaamattomina keskusapteekkiin tutkimuksen päätyttyä. Osallistujat saavat joka toinen viikko BPRS-, SANS-, SAS-, BAS-, AIMS-, sivuvaikutus- ja elintoimintoarvioinnit. Neurokognitiiviset arvioinnit suoritetaan viikolla 0 ja viikolla 8 tai päätepisteenä. Laboratoriokokeet, antipsykoottiset tasot ja EKG toistetaan 8 viikon kuluttua.

Lääkityksen titrausaikataulu: Attomoksetiinin tavoiteannos tässä tutkimuksessa on 80 mg/vrk. Seuraavaa titrausaikataulua käytetään: Viikot 1-2: atomoksetiini 40 mg/vrk; Viikko 3-8: atomoksetiini 80 mg/vrk. Tämä titrausaikataulu parantaa siedettävyyttä ja minimoi sivuvaikutuksia. Osallistujat, jotka on satunnaistettu lumelääkkeeseen, saavat saman määrän lumetabletteja titrausaikataulun aikana.

Samanaikaiset lääkkeet: Tutkimukseen osallistujat saavat jatkaa ennen koetta käyttämänsä lääkitysohjelmaa. Tämä mahdollistaa tulosten yleistymisen. Potilaat on stabiloitava yhdellä toisen sukupolven antipsykootilla, klotsapiinia lukuun ottamatta, muuttumattomalla annoksella vähintään 4 viikon ajan ennen satunnaistamista. Kaikkien osallistujien on saatava vakaa annos kaikkia muita psykotrooppisia lääkkeitä vähintään 4 viikon ajan ennen satunnaistamista. Lääkkeen tai annoksen muuttaminen ei ole sallittua tutkimusjakson aikana.

Koska atomoksetiinilla on noradrenerginen aktiivisuus ja sen vähäinen kyky kohottaa verenpainetta, osallistujat, jotka käyttävät lääkkeitä, joilla on potentiaalisia vasopressoreja, kuten venlafaksiinia tai monoamiinioksidaasin estäjiä, suljetaan pois.

Osallistujille sallitaan tarpeen mukaan (PRN) bentstropiinia (1-6 mg/vrk) ekstrapyrmidaalisiin oireisiin, loratsepaamia (1-6 mg/vrk) ahdistukseen, kiihtyneisyyteen tai akatisiaan ja kloraalihydraattia uneen (500-1000 mg/vrk) . PRN-lääkkeiden vaikutusten testituloksiin minimoimiseksi osallistujat eivät saa mitään yllä mainituista PRN-lääkkeistä 12 tuntia ennen neurokognitiivista testausta. Lisäksi osallistujat, jotka pyytävät bentstopiinin tai minkä tahansa Parkinson-lääkkeen käyttöä, arvioidaan ensin liikearviointiasteikolla EPS:n esiintymisen dokumentoimiseksi ennen Parkinson-lääkkeen saamista, eivätkä he ole saaneet Parkinson-lääkettä 12 tunnin kuluessa ennen liikearviointia. Osallistujat, jotka tarvitsevat rutiininomaista bentstropiinin ja loratsepaamin käyttöä, suljetaan pois tutkimuksesta tai poistetaan tutkimuksesta.

Sokeiden hoito: Avopotilaille tutkimuslääkitys jaetaan kahden viikon välein. Heille annetaan kaksi ylimääräistä vuorokautta lääkitystä tapaamisen peruuttamisen varalta. Potilaspotilaat saavat tutkimuslääkkeensä päivittäin joko Spring Grove Hospital Center TRU:sta tai Perry Point VAMHC -keskusapteekista. Jokaisella paikalla oleva sokeamaton apteekki jakaa kaikki tutkimuslääkkeet. Säle rikotaan vain, jos lääketieteellinen hätätilanne vaatii näitä tietoja. Jos näin tapahtuu, osallistuja suljetaan pois tutkimuksesta.

Kaikki arvioijat, tutkijat ja muu henkilökunta ovat sokeita hoitotehtävälle apteekkia lukuun ottamatta. Apteekkari ei osallistu minkään pääoireista tai sivuvaikutuksista riippuvan muuttujan arvioimiseen eikä välitä osallistujille tai henkilökunnalle tietoa hoitomääräyksestä paitsi lääketieteellisessä hätätilanteessa.

Vaatimustenmukaisuus: Osallistujat, jotka saavat 75 % heille määrätystä lääkkeestä, katsotaan vaatimustenmukaisiksi. 75 %:n kriteeri varmistaa, että osallistujat saavat riittävän hoidon atomoksetiinin ja lumelääkkeen vertailun tehokkuuden arvioimiseksi. Avopotilaiden hoitomyöntyvyyttä seurataan viikoittaisilla pillerimäärillä ja aihehaastatteluilla. Lääkkeet jaetaan viikoittain, ja ne jaetaan vasta, kun vaatimustenmukaisuus on arvioitu ja kaikki arvioinnit on suoritettu. Potilaiden hoitomyöntyvyyttä seurataan sairaalahoitokirjanpidon avulla. Jos osallistujalla havaitaan olevan vaatimustenmukaisuusongelma, siitä keskustellaan osallistujan kanssa ja laaditaan suunnitelma, jolla osallistuja saatetaan takaisin vaatimustenmukaisuusparametriin. Avopotilaiden osalta suunnitelmaan voi kuulua yhteydenotto osallistujan hoitajaan tai lisättyjen klinikkakäyntien ajoittaminen. Näitä seurantamenetelmiä on käytetty muissa MPRC-tutkimuksissa, ja ne ovat johtaneet korkeaan vaatimustenmukaisuuden tasoon. Vaatimustenmukaisuusmalleja seurataan huolellisesti kussakin hoitoryhmässä, ja ne kuvataan osana tutkimustulosten esittämistä.