Atomoxetine als aanvulling op nieuwe antipsychotica bij de behandeling van cognitieve tekorten bij schizofrenie

Deelnemers met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis die bekwaam zijn om deel te nemen aan het proces van geïnformeerde toestemming en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, zullen in het onderzoek worden opgenomen. Deelnemers ondergaan een psychiatrische evaluatie, die de vaststelling van demografische informatie, psychiatrische en behandelingsgeschiedenis in het verleden en gestructureerde klinische interviews voor DSM-IV (SCID; First et al, 1997) diagnostische interviews omvat. Er zal een diagnostische aanpak met de beste schatting worden gebruikt, waarbij informatie van de SCID wordt aangevuld met informatie van familie-informanten, eerdere psychiaters en medische dossiers om een ​​diagnose te genereren.

Klinische beoordelingen: De symptoombeoordelingen omvatten de Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; Overall en Gorham, 1961); Schaal voor de beoordeling van negatieve symptomen (SANS; Andreasen, 1982); en Clinical Global Impression Scale (CGI; Guy, 1976). i) BPRS: de vier positieve symptoomitems - conceptuele desorganisatie, achterdocht, hallucinerend gedrag en ongebruikelijke gedachteninhoud - zullen worden gebruikt om positieve psychotische symptomen te meten. Deze vier items zijn in eerdere onderzoeken gebruikt om positieve symptomen te beoordelen (Kane et al, 1988; Buchanan et al, 1998). De BPRS-factor Angst/Depressie, bestaande uit de items somatische bezorgdheid, angst, schuldgevoelens en depressie, zal worden gebruikt om dysforie te beoordelen (Guy, 1976). De BPRS-items vijandigheid en weigerachtigheid zullen worden gebruikt om vijandigheid te beoordelen. We nemen het item achterdocht, dat traditioneel deel uitmaakt van de BPRS-vijandigheidsfactor (Guy, 1976), niet mee, omdat we dit item bij de andere positieve symptoomitems hebben gevoegd. ii) SANS: de SANS-totaalscore, minus de globale items, ongepast affect, gebrekkige spraakinhoud en aandachtsitems, wordt gebruikt om negatieve symptomen te meten. De items ongepast affect, gebrekkige spraakinhoud en aandacht worden uitgesloten omdat ze constructvaliditeit missen en omdat de resultaten van factoranalytisch onderzoek suggereren dat deze items niet nauw verband houden met negatieve symptomen (Buchanan en Carpenter, 1994). iii) CGI: het item CGI-ernst van ziekte wordt gebruikt om globale veranderingen te beoordelen.

Veiligheidsbeoordelingen: De veiligheidsbeoordelingen omvatten de Simpson-Angus Extrapyramidal Symptom Rating Scale (SAS; Simpson en Angus, 1970); Abnormale onvrijwillige bewegingsschaal (AIMS) (Guy, 1976); Barnes Akathisia Scale (BAS; Barnes, 1989) en Side Effect Checklist (SEC). i) SAS: een aangepaste 11-itemversie van de SAS zal worden gebruikt om EPS te beoordelen. ii) AIMS: is een schaal met 12 items, met 7 items die ontworpen zijn om abnormale gezichts-, orale, ledematen- en rompbewegingen te beoordelen; 3 globale beoordelingsitems; en 2 items over de huidige tandheelkundige status. iii) BAS: is een schaal met 4 items die objectieve en subjectieve symptomen van acathisie beoordeelt. iv) SEC: is ontworpen om vitale functies en vaak voorkomende bijwerkingen van antipsychotica te beoordelen. v) Veranderingen in totaal lichaamsgewicht, body mass index, lipidenprofiel en serumglucose.

Neurocognitieve beoordelingen: De volgende neuropsychologische tests zullen worden uitgevoerd: (1) reactietijd, verwerkingssnelheid en efficiëntie, werkgeheugen-cijfersymbool, cijferreeks, letternummerreeks, hoofdrekenen, gegroefd pegboard, eenvoudige reactietijd, complexe reactietijd, vertraagd Match met steekproef uit de geautomatiseerde neuropsychologische beoordelingsmetriek; (2) aanhoudende aandacht en weerstand tegen afleidbaarheid - Gordon's continue prestatietest; (3) leren en geheugen - Californische verbale leertest en korte visuele geheugentest; (4) executief functioneren - Planningstest en fonemische vloeiendheid.

Stabilisatiefase van 2 weken: In de stabilisatiefase van 2 weken ondergaan deelnemers basislijnsymptoom-, medische, veiligheids- en neurocognitieve beoordelingen. De deelnemers ondergaan een lichamelijk onderzoek; een ECG; en laboratoriumtests van belangrijke orgaanfuncties (d.w.z. CBC, leverfunctietests, elektrolyten, glucose, BUN/creatinine, urineanalyse (UA) en schildklierfuncties). Er zal een baseline antipsychotisch niveau worden verzameld. Alle vrouwen krijgen een zwangerschapstest.

Dubbelblinde behandelingsfase van 8 weken: Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan atomoxetine of placebo met behulp van een permuted block randomisatiesysteem. De volgorde van de toewijzing van behandelingen is willekeurig binnen elk blok en het totale aantal deelnemers dat aan elke behandeling is toegewezen, is gelijk. De blokgroottes variëren in willekeurige volgorde tussen 2 en 4. Het zal dus moeilijk zijn om de volgende behandelingsopdracht vast te stellen, zelfs als een deelnemer deblindering opheft, terwijl de onevenwichtigheid van aantallen tussen de behandelingsgroepen binnen strakke grenzen wordt gehouden. De centrale ongeblindeerde apotheker wordt op de hoogte gebracht van de behandelopdracht en informeert de ongeblindeerde apothekers op de andere locaties welke studiemedicatie ze moeten afleveren. Bij elke apotheekhoudende apotheek worden in een afgesloten kast aparte nood-ontblindingsenveloppen per deelnemer bewaard. Bovendien zal een hulpmiddel voor het opheffen van de blindering in noodsituaties specifiek, aangewezen personeel (d.w.z. de P.I. en Co-P.I.) in staat stellen om via het MPRC-computernetwerk in te loggen op de randomisatiedatabase en een behandelingsopdracht voor een specifieke deelnemer aan te vragen. Van al dergelijke deblinderingsverzoeken wordt een elektronisch auditspoor bijgehouden. Alle ongebruikte ontblindingsenveloppen moeten aan het einde van het onderzoek ongeopend worden ingeleverd bij de centrale apotheek. Deelnemers ontvangen tweewekelijkse BPRS-, SANS-, SAS-, BAS-, AIMS-, bijwerkingen- en vitale functies. Neurocognitieve beoordelingen zullen worden uitgevoerd in week 0 en week 8 of eindpunt. Laboratoriumtesten, antipsychotische niveaus en het ECG worden na 8 weken herhaald.

Medicatietitratieschema: de beoogde dosis atomoxetine voor deze studie is 80 mg/dag. Het volgende titratieschema wordt gebruikt: Week 1-2: atomoxetine 40 mg/dag; Week 3-8: atomoxetine 80 mg/dag. Dit titratieschema dient om de verdraagbaarheid te verbeteren en bijwerkingen te minimaliseren. Deelnemers gerandomiseerd naar placebo krijgen een gelijk aantal placebotabletten tijdens het titratieschema.

Gelijktijdige medicatie: deelnemers aan het onderzoek mogen doorgaan met hun medicatieregime dat ze voorafgaand aan het onderzoek gebruikten. Hierdoor zullen de resultaten beter generaliseerbaar zijn. Patiënten moeten gestabiliseerd zijn op een enkelvoudig antipsychoticum van de tweede generatie, met uitzondering van clozapine, in een ongewijzigde dosis gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Alle deelnemers moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis van alle andere psychotrope medicijnen hebben ingenomen. Tijdens de onderzoeksperiode zijn geen medicatieveranderingen of dosisveranderingen toegestaan.

Vanwege de noradrenerge activiteit van atomoxetine en het bescheiden vermogen om verhogingen van de bloeddruk te veroorzaken, zullen deelnemers die medicijnen gebruiken die mogelijk vasopressoreffecten hebben, zoals venlafaxine of monoamineoxidaseremmers, worden uitgesloten.

Deelnemers krijgen indien nodig (PRN) benztropine (1-6 mg/dag) voor extrapyrmidale symptomen, lorazepam (1-6 mg/dag) voor angst, agitatie of acathisie, en chloraalhydraat voor slaap (500-1000 mg/dag) . Om de effecten van de PRN-medicatie op de testresultaten te minimaliseren, krijgen de deelnemers 12 uur voorafgaand aan de neurocognitieve test geen van de bovengenoemde PRN-medicatie. Bovendien zullen deelnemers die het gebruik van benztopine of een ander antiparkinsonmiddel aanvragen, eerst worden beoordeeld met een bewegingsbeoordelingsschaal om de aanwezigheid van EPS te documenteren voordat ze het antiparkinsonmiddel krijgen en zullen ze binnen 12 uur voorafgaand aan de bewegingsbeoordeling geen antiparkinsonmiddel hebben gekregen. Deelnemers die routinematig gebruik van benztropine en lorazepam nodig hebben, zullen worden uitgesloten of teruggetrokken uit het onderzoek.

Onderhoud van blinden: Voor poliklinische patiënten wordt studiemedicatie tweewekelijks verstrekt. Bij een gemiste afspraak krijgen ze twee extra dagen medicatie. Intramurale proefpersonen zullen hun studiemedicatie dagelijks ontvangen van het Spring Grove Hospital Center TRU of de Perry Point VAMHC centrale apotheek. Een niet-geblindeerde apotheker op elke locatie zal alle studiemedicatie afleveren. Het rolgordijn wordt alleen verbroken als een medisch noodgeval deze informatie vereist. Als dit gebeurt, wordt de deelnemer uit het onderzoek teruggetrokken.

Alle beoordelaars, onderzoekers en ander personeel zullen blind zijn voor de behandelingsopdracht, behalve de apotheker. De apotheker neemt niet deel aan het beoordelen van de primaire symptoom- of neveneffectafhankelijke variabelen en geeft geen informatie over de behandelingstoewijzing aan deelnemers of personeel, behalve in een medisch noodgeval.

Naleving: deelnemers die 75% van hun toegewezen medicatie krijgen, worden als compliant beschouwd. Het 75%-criterium zorgt ervoor dat deelnemers een adequate behandeling krijgen om de vergelijkende werkzaamheid van atomoxetine en placebo te evalueren. Ambulante therapietrouw zal worden gecontroleerd door middel van wekelijkse pillentellingen en interviews met proefpersonen. Medicijnen worden wekelijks verstrekt en worden pas verstrekt nadat de naleving is beoordeeld en alle beoordelingen zijn voltooid. De therapietrouw van de patiënt zal worden gecontroleerd door middel van een medicatiedossier. Als bij een deelnemer een nalevingsprobleem wordt geconstateerd, wordt dit met de deelnemer besproken en wordt een plan opgesteld om de deelnemer weer binnen de nalevingsparameter te brengen. Voor poliklinische patiënten kan het plan zijn om contact op te nemen met de verzorger van de deelnemer of om meer kliniekbezoeken in te plannen. Deze monitoringprocedures zijn gebruikt in andere MPRC-onderzoeken en hebben geresulteerd in een hoge mate van naleving. Nalevingspatronen zullen zorgvuldig worden gecontroleerd in elke behandelingsgroep en zullen worden beschreven als onderdeel van elke presentatie van onderzoeksresultaten.