Atomoxetina como adjuvante da nova medicação antipsicótica no tratamento de déficits cognitivos da esquizofrenia

Os participantes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo que são competentes para participar do processo de consentimento informado e fornecer consentimento informado por escrito serão incluídos no estudo. Os participantes passarão por uma avaliação psiquiátrica, que incluirá a verificação de informações demográficas, história psiquiátrica e de tratamento pregressa e entrevistas diagnósticas da Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (SCID; First et al, 1997). Será utilizada uma abordagem diagnóstica de melhor estimativa, na qual as informações do SCID são complementadas por informações de informantes familiares, psiquiatras anteriores e registros médicos para gerar um diagnóstico.

Avaliações clínicas: As avaliações dos sintomas incluirão a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS; Overall e Gorham, 1961); Escala de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS; Andreasen, 1982); e Escala de Impressão Clínica Global (CGI; Guy, 1976). i) BPRS: os quatro itens de sintomas positivos - desorganização conceitual, desconfiança, comportamento alucinatório e conteúdo incomum do pensamento - serão usados ​​para medir os sintomas psicóticos positivos. Esses quatro itens foram usados ​​para avaliar sintomas positivos em estudos anteriores (Kane et al, 1988; Buchanan et al, 1998). O Fator de Ansiedade/Depressão da BPRS, que consiste nos itens de preocupação somática, ansiedade, sentimentos de culpa e depressão, será usado para avaliar a disforia (Guy, 1976). Os itens de hostilidade e falta de cooperação do BPRS serão usados ​​para avaliar a hostilidade. Não estamos incluindo o item de desconfiança, que tradicionalmente faz parte do Fator de Hostilidade do BPRS (Guy, 1976), porque incluímos esse item com os outros itens de sintomas positivos. ii) SANS: a pontuação total do SANS, menos os itens globais, afeto inadequado, pobreza de conteúdo da fala e itens de atenção, serão usados ​​para medir os sintomas negativos. O afeto inapropriado, a pobreza do conteúdo da fala e os itens de atenção são excluídos por falta de validade de construto e porque os resultados do estudo analítico fatorial sugerem que esses itens não estão intimamente relacionados a sintomas negativos (Buchanan e Carpenter, 1994). iii) CGI: o item gravidade da doença do CGI será usado para avaliar mudanças globais.

Avaliações de segurança: As avaliações de segurança incluirão a Escala de Classificação de Sintomas Extrapiramidais de Simpson-Angus (SAS; Simpson e Angus, 1970); Escala de Movimento Involuntário Anormal (AIMS) (Guy, 1976); Escala de Acatisia de Barnes (BAS; Barnes, 1989) e Lista de Verificação de Efeitos Colaterais (SEC). i) SAS: uma versão modificada de 11 itens do SAS será usada para avaliar o EPS. ii) AIMS: é uma escala de 12 itens, com 7 itens destinados a avaliar movimentos faciais, orais, de extremidades e tronco anormais; 3 itens de julgamento global; e 2 itens de status odontológico atual. iii) BAS: é uma escala de 4 itens que avalia sintomas objetivos e subjetivos de acatisia. iv) SEC: destina-se a avaliar sinais vitais e efeitos colaterais antipsicóticos comuns. v) Alterações no peso corporal total, índice de massa corporal, perfil lipídico e glicose sérica.

Avaliações neurocognitivas: Os seguintes testes neuropsicológicos serão administrados: (1) tempo de reação, velocidade e eficiência de processamento, memória de trabalho-símbolo de dígitos, sequenciamento de números, sequenciamento de letras e números, aritmética mental, pegboard ranhurado, tempo de reação simples, tempo de reação complexo, atrasado Correspondência à amostra da métrica de avaliação neuropsicológica automatizada; (2) atenção sustentada e resistência à distração - Teste de Desempenho Contínuo de Gordon; (3) aprendizado e memória - Teste de Aprendizagem Verbal da Califórnia e Teste Breve de Memória Visual; (4) funcionamento executivo - Teste de Planejamento e Fluência Fonêmica.

Fase de estabilização de 2 semanas: Na fase de estabilização de 2 semanas, os participantes serão submetidos a avaliações básicas de sintomas, médicas, de segurança e neurocognitivas. Os participantes serão submetidos a um exame físico; um eletrocardiograma; e exames laboratoriais das principais funções dos órgãos (isto é, hemograma completo, testes de função hepática, eletrólitos, glicose, BUN/Creatinina, análise de urina (AU) e funções da tireoide). Um nível antipsicótico basal será coletado. Todas as mulheres farão um teste de gravidez.

Fase de tratamento duplo-cego de 8 semanas: os participantes serão designados aleatoriamente para atomoxetina ou placebo usando um sistema de randomização de blocos permutados. A ordem de atribuição do tratamento é aleatória dentro de cada bloco e o número total de participantes designados para cada tratamento é igual. Os tamanhos dos blocos irão variar em sequência aleatória entre 2 e 4. Assim, será difícil determinar a próxima atribuição de tratamento, mesmo que um participante se torne não cego, enquanto o desequilíbrio de números entre os grupos de tratamento é mantido dentro de limites rígidos. O farmacêutico central não cego será notificado sobre a atribuição do tratamento e informará os farmacêuticos não cegos nos outros locais sobre qual medicamento do estudo dispensar. Envelopes de emergência separados para cada participante serão mantidos em um armário trancado em cada farmácia de distribuição. Além disso, uma ferramenta de revelação de emergência permitirá que funcionários específicos e designados (ou seja, o PI e o Co-P.I.) acessem o banco de dados de randomização por meio da rede de computadores do MPRC e solicitem a designação de tratamento para um participante específico. Uma trilha de auditoria eletrônica será mantida de todas essas solicitações de revelação. Todos os envelopes sem ocultação não utilizados devem ser devolvidos fechados à farmácia central no final do estudo. Os participantes receberão avaliações quinzenais de BPRS, SANS, SAS, BAS, AIMS, efeitos colaterais e sinais vitais. As avaliações neurocognitivas serão realizadas na semana 0 e na semana 8 ou ponto final. Testes laboratoriais, níveis de antipsicóticos e eletrocardiograma serão repetidos em 8 semanas.

Esquema de Titulação da Medicação: A dose alvo de atomoxetina para este estudo é de 80 mg/dia. Será utilizado o seguinte esquema de titulação: Semana 1-2: atomoxetina 40 mg/dia; Semana 3-8: atomoxetina 80 mg/dia. Este cronograma de titulação serve para aumentar a tolerabilidade e minimizar os efeitos colaterais. Os participantes randomizados para placebo receberão um número igual de comprimidos de placebo durante o cronograma de titulação.

Medicamentos concomitantes: Os participantes do estudo poderão continuar com o regime de medicamentos que estavam tomando antes do estudo. Isso permitirá que os resultados sejam mais generalizáveis. Os pacientes devem ser estabilizados com um único antipsicótico de segunda geração, excluindo a clozapina, em uma dose inalterada por pelo menos 4 semanas antes da randomização. Todos os participantes devem estar em uma dose estável de todos os outros medicamentos psicotrópicos por pelo menos 4 semanas antes da randomização. Nenhuma alteração na medicação ou alteração na dose será permitida durante o período do estudo.

Devido à atividade noradrenérgica da atomoxetina e sua capacidade modesta de causar aumentos na pressão arterial, participantes em uso de medicamentos com potencial para efeitos vasopressores, como venlafaxina ou inibidores da monoamina oxidase, serão excluídos.

Os participantes terão permissão conforme necessário (PRN) benzotropina (1-6mg/dia) para sintomas extrapiramidais, lorazepam (1-6 mg/dia) para ansiedade, agitação ou acatisia e hidrato de cloral para dormir (500-1000 mg/dia) . Para minimizar os efeitos dos medicamentos PRN nos resultados do teste, os participantes não receberão nenhum dos medicamentos PRN acima 12 horas antes do teste neurocognitivo. Além disso, os participantes que solicitarem o uso de benzotopina ou qualquer agente antiparkinsoniano serão primeiro avaliados com uma escala de classificação de movimento para documentar a presença de EPS antes de receber o agente antiparkinsoniano e não terão recebido nenhum agente antiparkinsoniano nas 12 horas anteriores à avaliação do movimento. Os participantes que necessitam de uso rotineiro de benzotropina e lorazepam serão excluídos ou retirados do estudo.

Manutenção do Cego: Para pacientes ambulatoriais, a medicação do estudo será dispensada quinzenalmente. Eles receberão dois dias extras de medicação em caso de falta. Os pacientes internados receberão a medicação do estudo diariamente do Spring Grove Hospital Center TRU ou da farmácia central Perry Point VAMHC. Um farmacêutico não cego em cada local dispensará todos os medicamentos do estudo. A persiana será quebrada somente se uma emergência médica exigir esta informação. Caso isso ocorra, o participante será retirado do estudo.

Todos os avaliadores, investigadores e outros funcionários estarão cegos quanto à designação do tratamento, exceto o farmacêutico. O farmacêutico não participa da avaliação de nenhum dos sintomas primários ou variáveis ​​dependentes de efeitos colaterais e não transmite nenhuma informação sobre a atribuição de tratamento aos participantes ou funcionários, exceto em uma emergência médica.

Cumprimento: Os participantes que receberem 75% de sua medicação atribuída serão considerados em conformidade. O critério de 75% garante que os participantes receberão tratamento adequado para avaliar a eficácia comparativa de atomoxetina e placebo. A adesão ambulatorial será monitorada por meio de contagens semanais de pílulas e entrevistas individuais. Os medicamentos serão dispensados ​​semanalmente e somente serão dispensados ​​após a avaliação da conformidade e todas as avaliações concluídas. A adesão do paciente internado será monitorada por meio dos registros de medicação do paciente internado. Se for observado que um participante tem um problema de conformidade, isso será discutido com o participante e um plano formulado para trazê-lo de volta ao parâmetro de conformidade. Para pacientes ambulatoriais, o plano pode incluir entrar em contato com o cuidador do participante ou agendar mais visitas clínicas. Esses procedimentos de monitoramento foram usados ​​em outros estudos do MPRC e resultaram em altos níveis de conformidade. Os padrões de adesão serão cuidadosamente monitorados em cada grupo de tratamento e serão descritos como parte de qualquer apresentação dos resultados do estudo.