Anestesialääkkeen propofolin vaikutukset sydämen palautumiseen lyöntien välillä

1. Tarkoitus: tutkia yksityiskohtaisesti propofolin vaikutusta Tp-e:hen (repolarisaation hajaantumisen EKG-mitta); etsimään suurimmalla tilastollisella teholla eroa tässä parametrissa ennen ja jälkeen altistuksen tälle laajalti käytetylle anestesialle. Tutkia propofolin ja keskimääräisten QTc- ja Tp-e-välien välisen annos-vaste-suhteen luonnetta.
2. Hypoteesit: 1. H0: keskimääräinen ennen leikkausta Tp-e = keskimääräinen intraoperatiivinen Tp-e kussakin ryhmässä vs. H1: keskimääräinen ennen leikkausta Tp-e ≠ keskimääräinen intraoperatiivinen Tp-e kussakin ryhmässä. 2. H0: keskimääräinen intraoperatiivinen Tp-e ryhmä 1 = keskimääräinen intraoperatiivinen Tp-e ryhmä 2 = keskimääräinen intraoperatiivinen Tp-e ryhmä 3 vs. H1: keskimääräinen intraoperatiivinen Tp-e-ryhmä 1 ≠ keskimääräinen intraoperatiivinen Tp-e ryhmä 2 ≠ keskimääräinen intraoperatiivinen Tp-e ryhmä 3.

3. Perustelut: Propofoli on anestesia, jota käytetään laajasti lasten anestesian käynnistämiseen ja ylläpitämiseen. Pitkään on ajateltu, että repolarisaation pitkittyminen, riippumatta siitä aiheutui, altistaa harvinaiselle pahanlaatuiselle kammiotakyarrytmialle, jota kutsutaan torsades de pointesiksi (TdP). Tämän hypoteesin klassinen malli on ryhmä perinnöllisiä sairauksia, jotka tunnetaan yhteisesti pitkän QT-oireyhtymänä. Vaikka tämä tila on harvinainen, se ilmaantuu yleensä lapsuudessa tai varhaisessa aikuisiässä, ja siihen liittyy pyörtyminen, keskeytetty sydänpysähdys tai äkillinen kuolema, joka on toissijaista TdP-jaksojen seurauksena. Geneettinen mutaatio vaikuttaa sydänlihaksen repolarisaatiodynamiikkaan osallistuvien kaliumkanavien rakenteeseen ja toimintaan. Jotkut anestesia-aineet estävät osan näistä kaliumkanavista ja pidentävät siten repolarisaatiota ja aiheuttavat hankitun pitkän QT-oireyhtymän.

   QT-ajan pidentyminen sinänsä liittyy TdP:hen, mutta ei ole sen syy. Äskettäin on osoitettu, että fysiologisen ilmiön, jota kutsutaan repolarisaation dispersioksi (TDR) liioitteleminen, tarjoaa oikean ympäristön ja laukaisijan TdP:lle. Normaali TDR heijastaa tapaa, jolla sydänlihaksen seinämän eri kerrokset repolarisoituvat eri nopeuksilla - ulkopuolinen nopeimmin, sitten sisäpuoli ja lopuksi keskimmäinen. Fysiologinen TDR määrittää myös T-aallon morfologian pinta-EKG:ssä. Huipun ja T-aallon lopun välinen aika on TDR:n mitta.

   Siksi meillä on nyt uusi työkalu QT-aikaa pidentävän lääkkeen riskin arvioimiseen. Todisteita kertyy siitä, että jos TDR:ää ei lisätä, TdP:n riski ei kasva, vaikka QT-aika pitenee. Päinvastoin, jos TDR on liioiteltu, TdP:n riski kasvaa, vaikka absoluuttinen QT-aika olisi normaalien rajojen sisällä.

   Pilottitutkimuksessa Whyte ja kollegat osoittivat, että propofoli ei lisää TDR:ää, mikä viittaa siihen, että tämä aine ei lisää TdP-riskiä. Tuossa tutkimuksessa tutkittiin vain yhtä annosta kirurgisen anestesian alueen äärimmäisen alemmassa päässä, ja sen teho oli vain 80 %. Tämä tutkimus on suunniteltu käsittelemään näitä heikkouksia ja tutkimaan perusteellisemmin propofolin ja TDR:n välistä suhdetta. Tavoitteena on pystyä antamaan näyttöön perustuvia suosituksia sen käytöstä potilailla, joilla on pitkä QT-oireyhtymä tai joilla on pitkä QT-oireyhtymä, jos sellaisia ​​ei tällä hetkellä ole olemassa. .

4. Tavoitteet: a) määrittää, onko merkittävä ero ennen induktiota ja sen jälkeisen keskimääräisen QTc-ajan ja keskimääräisen Tp-e-ajan välillä kullekin propofolin vaikutuspaikan tavoitepitoisuudelle. b) määrittää, onko propofoliannoksen ja keskimääräisen QTc- ja Tp-e-ajan välillä suhdetta. Tutkimuksen ensisijainen tulos on Tp-e-erojen olemassaolo tai puuttuminen lapsiryhmissä ja niiden välillä, jotka on jaettu satunnaistuksen avulla saamaan yksi kolmesta terapeuttisesta, kliinisesti merkityksellisestä propofolin vaikutuspaikan kohdepitoisuudesta. Jokaisen lapsen osalta tutkimuksen päätepiste on 5 minuuttia anestesian induktion jälkeen.
5. Tutkimusmenetelmä: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ryhmien sisäinen ja ryhmien välinen vertaileva tutkimus 60 esilääkittämättömällä ASA I-II -lapsella, iältään 3–10-vuotiailla, joille tehdään menettelyllinen yleisanestesia. Saatuaan vanhemmilta kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja tarvittaessa potilaan suostumuksen, mukana olevat potilaat satunnaistetaan johonkin kolmesta ryhmästä, jotta he saavat propofolia erilaisen vakaan tilan vaikutuspaikan pitoisuuden. Lohkosatunnaistaminen valmistellaan käyttämällä tietokoneella luotuja satunnaislukuja. Jakaminen piilotetaan suljetuilla peräkkäin numeroituilla läpinäkymättömillä kirjekuorilla. Ennen anestesian induktiota EKG-elektrodit sijoitetaan standardoituihin paikkoihin ennen leikkausta tehtävän 12-kytkentäisen EKG:n hankkimista. Leikkauksensisäinen EKG, jossa käytetään samoja elektrodien asentoja, otetaan 5 minuuttia anestesian induktion jälkeen, kun propofolin oikea vakaan tilan vaikutuspaikan pitoisuus on saavutettu. Potilaan osallistuminen tutkimukseen on tällöin täydellinen ja anestesian suorittamista jatketaan valvovan anestesialääkärin harkinnan mukaan. Kaikki EKG:t tallennetaan kahtena kappaleena, paperin nopeudella 50 mm/s ja ilman tunnistetietoja tai automaattista analyysiä tallennetuista jäljistä. Jokaiselle EKG:lle annetaan satunnaislukuinen kolminumeroinen koodi, jonka avulla voidaan tunnistaa parilliset pre- ja intraoperatiiviset jäljet ​​analyysin jälkeen. IV-pääsy saadaan välittömästi ennen induktiota. Anestesia indusoidaan ja ylläpidetään propofolilla, joka toimitetaan ruiskupumpulla. 5 minuutin kuluttua on saavutettu vakaa tila, jonka vaikutuspaikan pitoisuusarvo on 3 mcg/ml (ryhmä 1), 4,5 mcg/ml (ryhmä 2) tai 6 mcg/ml (ryhmä 3). Koko opiskelujakson ajan kaikki lapset saavat rutiinitarkkailua. Sympaattisen stimulaation minimoimiseksi kurkunpään tähystystä ei sallita tutkimusjakson aikana ja hengitysteitä ylläpidetään joko kasvonaamion tai kurkunpään maskin avulla. Kaksi kirjoittajaa (SS ja SW) analysoi kaikki EKG-jäljet ​​itsenäisesti ennalta määritettyjen kriteerien mukaisesti. Molemmat ovat sokeutuneet tutkimusryhmälle ja EKG-tallennuksen tilaan (ennen tai leikkauksen aikana). Kumpikaan ei osallistu potilaiden rekrytointiin tai satunnaistamiseen tai anestesian suorittamiseen tai EKG-tallenteiden hankkimiseen, jotka kaikki suorittaa joku muu tutkija.

Tietojen analyysi: QT- ja Tp-e-välit mitataan kaikilta täydellisiltä P-QRS-T-jaksoilta johdoissa II ja V5, ja niistä lasketaan keskiarvo, jolloin saadaan keskimääräinen QT-aika ja Tp-e-väli tälle kytkennälle. QT-aika mitataan QRS-kompleksin alusta T-aallon loppuun, joka määritellään paluupisteeksi T-P-perusviivalle. Jos U-aaltoja esiintyy, T-aallon loppua pidetään T- ja U-aaltojen välisen käyrän nadiirina. Tp-e-väli mitataan T-aallon huipusta T-aallon loppuun. Yksivaiheiset T-aallon huiput voidaan tunnistaa visuaalisesti. Monimutkaisemmissa T-aallon morfologioissa huippu tunnistetaan Emori & Antzelevitchin kriteerien mukaisesti.

Kahden riippumattoman arvioijan EKG-tietojen vertaamiseen käytetään Bland-Altman-kaavioita. Jos havaitsejien välinen ero on >10 ms RR-välissä tai >20 ms QT- tai Tp-e-välissä, edelleen koodatut tallenteet analysoidaan uudelleen ja päästään konsensukseen, jos mahdollista. Siten jokaiselle johdolle kussakin jäljessä saadaan kaksi arvoa keskimääräiselle RR-välille, keskimääräiselle QTc-välille ja keskimääräiselle Tp-e-välille, yksi jokaiselta riippumattomalta arvioijalta. Jokaisesta arvoparista lasketaan sitten keskiarvo kokonaisarvon saamiseksi, jota sitten käytetään jatkossa tilastolliseen analyysiin. Ennen leikkausta ja leikkauksen sisäisiä EKG-indeksien ryhmän sisäisiä ja ryhmien välisiä vertailuja tehdään käyttämällä kaksisuuntaista varianssianalyysiä. AC ja SDW suorittavat data-analyysin käyttämällä Analyse-It®:tä (Analysis-It-ohjelmisto, Leeds, UK).

Otoskoon laskenta: Olemme perustaneet teholaskelmamme tuloksiin aiemmasta tutkimuksesta, jonka ovat suorittaneet Whyte et al. He löysivät 72,2 (10,9) msek:n keskimääräisen (SD) Tp-e:n 49:stä leikkausta edeltävästä EKG-jäljestä terveiltä lapsilta. Pienin luotettavasti havaittava EKG-ero on puolet yhdestä pienestä EKG-neliöstä. Paperinopeudella 50 mm/s tämä vastaa 10 ms. Kuitenkin keskihajonta Tp-e leikkausta edeltävissä jälkissä on 11 ms, joten 10 ms ei todennäköisesti ole kliinisesti merkitsevä ero. Sisapridia saaneilla vastasyntyneillä Tp-e nousi keskimäärin 35 ms. Lubinski ym. raportoivat Tp-e:n keskimääräisen nousun 17,2 ms tunnetuilla (siis oletettavasti hoidetuilla) LQTS-aikuisilla potilailla. Suuremman eron etsiminen vähentäisi todennäköisyyttä, että todellinen ero johtuu tarkkailijoiden välisestä vaihtelusta. Otoskoko 14 ryhmää kohti havaitsee 25 ms:n eron Tp-e:ssä kolmen ryhmän intraoperatiivisten keskiarvojen välillä teholla 99 % ja merkitsevyyskriteerin välillä, joka on asetettu arvoon 0,003 (0,01 ennen a priori Bonferroni-korjausta). . Pienen puskurin tarjoamiseksi ryhmäkokoille ja suunnittelemattomien poissulkemisen mahdollistamiseksi aiomme rekrytoida yhteensä 60 potilasta; 20 kussakin kolmessa ryhmässä