Effekterna av narkosläkemedlet Propofol på hur hjärtat återhämtar sig mellan slag

1. Syfte: att i detalj undersöka effekten av propofol på Tp-e (ett EKG-mått på dispersion av repolarisation); att söka med maximal statistisk kraft efter en skillnad i denna parameter före och efter exponering för detta allmänt använda bedövningsmedel. Att undersöka karaktären av eventuella dos-responssamband mellan propofol och genomsnittliga QTc- och Tp-e-intervall.
2. Hypoteser: 1. H0: genomsnittlig preoperativ Tp-e = genomsnittlig intraoperativ Tp-e inom varje grupp vs. H1: genomsnittlig preoperativ Tp-e ≠ genomsnittlig intraoperativ Tp-e inom varje grupp. 2. H0: medel intraoperativ Tp-e grupp 1 = medel intraoperativ Tp-e grupp 2 = medel intraoperativ Tp-e grupp 3 vs. H1: genomsnittlig intraoperativ Tp-e-grupp 1 ≠ genomsnittlig intraoperativ Tp-e-grupp 2 ≠ genomsnittlig intraoperativ Tp-e-grupp 3.

3. Motivering: Propofol är ett anestesimedel som används i stor utsträckning för induktion och underhåll av anestesi hos barn. Det har länge ansetts att förlängning av repolarisering, hur den än orsakas, predisponerar för en sällsynt malign ventrikulär takyarytmi som kallas torsades de pointes (TdP). Den klassiska modellen för denna hypotes är en grupp av ärftliga tillstånd som kollektivt kallas långt QT-syndrom. Även om det är sällsynt, uppträder detta tillstånd vanligtvis i barndomen eller tidig vuxen ålder, med synkope, avbrutet hjärtstillestånd eller plötslig död, sekundärt till episoder av TdP. Den genetiska mutationen påverkar strukturen och funktionen hos myokardiska kaliumkanaler som är involverade i repolarisationsdynamiken. Vissa anestesimedel blockerar några av dessa kaliumkanaler, vilket förlänger repolariseringen, vilket ger ett förvärvat långt QT-syndrom.

   QT-intervallförlängning i sig är associerad med, men är inte orsaken till, TdP. Det har nyligen visat sig att överdrift av ett fysiologiskt fenomen som kallas dispersion of repolarization (TDR) ger rätt miljö och triggern för TdP. Normal TDR återspeglar hur olika skikt av hjärtväggen repolariseras i olika takt - utsidan snabbast, sedan insidan och slutligen mitten. Fysiologisk TDR bestämmer också morfologin för T-vågen på yt-EKG:et. Intervallet mellan toppen och slutet av T-vågen är ett mått på TDR.

   Vi har därför nu ett nytt verktyg för att bedöma risken med ett läkemedel som förlänger QT-intervallet. Bevis ackumuleras för att om TDR inte ökar så ökar inte risken för TdP, även om QT-intervallet förlängs. Omvänt, om TDR är överdrivet, ökar risken för TdP, även om det absoluta QT-intervallet ligger inom normala gränser.

   I en pilotstudie visade Whyte & kollegor att propofol inte ökar TDR, vilket tyder på att risken för TdP inte ökar med detta medel. Den studien undersökte endast en dos i den extrema nedre delen av intervallet för kirurgisk anestesi och hade bara 80 % effekt. Denna studie är utformad för att ta itu med dessa svagheter och mer noggrant undersöka sambandet mellan propofol och TDR, med syftet att kunna ge evidensbaserade rekommendationer, där det för närvarande inte finns några, om dess användning hos patienter med eller riskerar att drabbas av långa QT-syndrom. .

4. Mål: a) att bestämma om det finns en signifikant skillnad mellan medelvärde för och efter induktion av QTc-intervall och medel-Tp-e-intervall för varje målkoncentration av propofol på effektstället. b) för att fastställa om det finns ett samband mellan propofoldos och genomsnittliga QTc- och Tp-e-intervall. Det primära resultatet av studien kommer att vara närvaron eller frånvaron av skillnader i Tp-e inom och mellan grupper av barn som genom randomisering tilldelats en av tre terapeutiska, kliniskt relevanta målkoncentrationer av propofol på effektstället. För varje barn kommer studiens slutpunkt att vara 5 minuter efter induktion av anestesi.
5. Forskningsmetod: randomiserad, dubbelblind inom och mellan grupper jämförande studie på 60 opremedicinerade ASA I-II barn, i åldern mellan 3 och 10 år, som genomgår procedurell generell anestesi. Efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke från föräldrarna, och patientens samtycke där så är lämpligt, kommer inskrivna patienter att randomiseras till en av tre grupper för att få en annan steady state effekt-ställe-koncentration av propofol. Blockrandomisering kommer att förberedas med hjälp av datorgenererade slumptal. Tilldelning kommer att döljas med förseglade sekventiellt numrerade ogenomskinliga kuvert. Före induktion av anestesi kommer EKG-elektroder att placeras på standardiserade platser för insamling av ett preoperativt 12-avlednings-EKG. Ett intraoperativt EKG, med användning av samma elektrodpositioner, kommer att tas 5 minuter efter induktion av anestesi, när lämplig steady state-koncentration av propofol på effektstället har uppnåtts. Patientens engagemang i studien kommer då att vara fullständig och bedövningsutförandet kommer att fortsätta efter bedömning av den övervakande narkosläkaren. Alla EKG kommer att spelas in i duplikat, med en pappershastighet på 50 mm/sek och utan identifieringsdata eller automatiserad analys på de registrerade spåren. Varje EKG kommer att ges en slumpmässig tresiffrig kod för att möjliggöra identifiering av parade pre- och intraoperativa spår efter analys. IV-åtkomst kommer att erhållas omedelbart före induktion. Anestesi kommer att induceras och upprätthållas med propofol tillfört av en sprutpump. Efter 5 minuter kommer ett steady state att ha uppnåtts vid ett koncentrationsvärde på effektstället på 3 mcg/ml (grupp 1), 4,5 mcg/ml (grupp 2) eller 6 mcg/ml (grupp 3). Under hela studieperioden kommer alla barn att få rutinövervakning. I ett försök att minimera sympatisk stimulering kommer laryngoskopi inte att tillåtas under studieperioden, och luftvägarna kommer att underhållas antingen med ansiktsmask eller larynxmask. Alla EKG-spår kommer att analyseras oberoende av två av författarna (SS och SW) i enlighet med förutbestämda kriterier. Båda kommer att bli blinda för studiegruppen och för statusen för EKG-registreringen (pre- eller intraoperativt). Ingen av dem kommer att vara inblandad i rekrytering eller randomisering av patienter, eller i genomförandet av anestesin eller anskaffning av EKG-inspelningar, som alla kommer att utföras av någon av de andra utredarna.

Dataanalys: QT- och Tp-e-intervallen kommer att mätas för alla kompletta P-QRS-T-cykler i avledningar II och V5 och medelvärdesberäknas för att ge ett medel-QT-intervall och Tp-e-intervall för den avledningen. QT-intervallet kommer att mätas från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen, definierat som återgångspunkten till T-P-baslinjen. Om U-vågor finns, kommer slutet av T-vågen att tas som nadir på kurvan mellan T- och U-vågorna. Tp-e-intervallet kommer att mätas från toppen av T-vågen till slutet av T-vågen. Monofasiska T-vågstoppar kan identifieras visuellt. För mer komplexa T-vågsmorfologier kommer toppen att identifieras enligt kriterierna för Emori & Antzelevitch.

Bland -Altman-diagram kommer att användas för att jämföra EKG-data från de två oberoende granskarna. Om en interobservatörsskillnad på >10 ms i ett RR-intervall eller >20 ms i ett QT- eller Tp-e-intervall hittas, kommer inspelningarna, fortfarande kodade, att analyseras på nytt och en konsensus nås om möjligt. För varje avledning i varje spår kommer alltså två värden för medelvärdet för RR-intervallet, medel-QTc-intervallet och medelvärdet för Tp-e-intervallet att erhållas, ett från varje oberoende granskare. Varje par av värden kommer sedan att medelvärdesbildas för att ge ett övergripande värde, som sedan kommer att användas för ytterligare statistisk analys. Inom-grupp och mellan-grupp jämförelser av pre- och intraoperativa EKG-index kommer att utföras med tvåvägsanalys av varians. Dataanalys kommer att utföras av AC och SDW med hjälp av Analyse-It® (Analyse-It programvara, Leeds, Storbritannien).

Provstorleksberäkning: Vi har baserat våra effektberäkningar på resultat från en tidigare studie utförd av Whyte et al. De fann ett medelvärde (SD) Tp-e på 72,2 (10,9) msek i 49 preoperativa EKG-spår från friska barn. Den minsta EKG-skillnad vi på ett tillförlitligt sätt kan upptäcka är hälften av en liten EKG-ruta. Vid en pappershastighet på 50 mm/sek motsvarar detta 10 msek. Standardavvikelsen Tp-e i preoperativa spår är dock 11 ms, så 10 ms är osannolikt att vara en kliniskt signifikant skillnad. Hos nyfödda på cisaprid ökade Tp-e med i medeltal 35 msek. Lubinski et al rapporterade en genomsnittlig ökning av Tp-e på 17,2 msek hos kända (därför förmodligen behandlade) LQTS vuxna patienter. Att leta efter en större skillnad skulle minska sannolikheten för att någon verklig skillnad beror på variabilitet mellan observatörer. En provstorlek på 14 per grupp kommer att upptäcka en skillnad på 25 msek i Tp-e mellan de intraoperativa medelvärdena för de tre grupperna med en styrka på 99 % och kriteriet för signifikans satt till 0,003 (0,01 före a priori Bonferroni-korrigering) . För att ge en liten buffert i gruppstorlekar, för att möjliggöra oplanerade uteslutningar, planerar vi att rekrytera 60 patienter totalt; 20 i var och en av de tre grupperna