麻醉药异丙酚对心脏在搏动间恢复的方式的影响

1. 目的：详细检查丙泊酚对 Tp-e 的影响（复极离散度的心电图测量）；以最大统计功效搜索暴露于这种广泛使用的麻醉剂前后该参数的差异。 调查异丙酚与平均 QTc 和 Tp-e 间期之间任何剂量反应关系的性质。
2. 假设： 1. H0：平均术前 Tp-e = 每组平均术中 Tp-e 与 H1：平均术前 Tp-e ≠ 每组平均术中 Tp-e。 2. H0：平均术中 Tp-e 组 1 = 平均术中 Tp-e 组 2 = 平均术中 Tp-e 组 3 vs. H1：平均术中 Tp-e 组 1 ≠ 平均术中 Tp-e 组 2 ≠ 平均术中 Tp-e 组 3。

3. 理由：丙泊酚是一种广泛用于小儿麻醉诱导和维持的麻醉剂。 长期以来，人们一直认为复极化的延长，无论其原因如何，都容易导致一种罕见的恶性室性快速性心律失常，称为尖端扭转型室性心动过速 (TdP)。 该假设的经典模型是一组统称为长 QT 综合征的遗传病症。 虽然罕见，但这种情况通常出现在儿童期或成年早期，伴有继发于 TdP 发作的晕厥、心脏骤停中止或猝死。 基因突变影响参与复极动力学的心肌钾通道的结构和功能。 一些麻醉剂会阻断其中一些钾通道，从而延长复极化，产生获得性长 QT 综合征。

   QT 间期延长本身与 TdP 相关，但不是其原因。 最近表明，称为复极化分散 (TDR) 的生理现象的夸大为 TdP 提供了正确的环境和触发器。 正常 TDR 反映了心肌壁不同层以不同速率复极化的方式 - 外侧最快，然后是内侧，最后是中间。 生理 TDR 还决定了体表心电图上 T 波的形态。 T 波的峰值和末端之间的间隔是 TDR 的量度。

   因此，我们现在有了一种新工具来评估延长 QT 间期的药物带来的风险。 越来越多的证据表明，如果不增加 TDR，即使延长 QT 间期，也不会增加 TdP 的风险。 相反，如果 TDR 被夸大，即使绝对 QT 间期在正常范围内，TdP 的风险也会增加。

   在一项试点研究中，Whyte 及其同事表明异丙酚不会增加 TDR，这表明该药物不会增加 TdP 的风险。 该研究仅检查了手术麻醉范围极低端的一个剂量，并且只有 80% 的功效。 本研究旨在解决这些弱点并更彻底地调查异丙酚和 TDR 之间的关系，目的是能够提供基于证据的建议，目前尚不存在关于异丙酚在长 QT 综合征患者或有风险的患者中的应用.

4. 目标：a) 确定异丙酚每个效应部位目标浓度的诱导前和诱导后平均 QTc 间期和平均 Tp-e 间期之间是否存在显着差异。 b) 确定异丙酚剂量与平均 QTc 和 Tp-e 间期之间是否存在关系。 该研究的主要结果将是随机分配接受丙泊酚三种治疗性、临床相关、作用部位目标浓度之一的儿童组内和组间 Tp-e 是否存在差异。 对于每个孩子，研究的终点将是麻醉诱导后 5 分钟。
5. 研究方法：对 60 名年龄在 3 至 10 岁之间接受程序性全身麻醉的未预先用药的 ASA I-II 儿童进行随机、双盲的组内和组间比较研究。 在获得书面知情的父母同意书和适当的患者同意后，登记的患者将被随机分配到三组中的一组，以接受异丙酚的不同稳态效应部位浓度。 将使用计算机生成的随机数准备块随机化。 分配将使用密封的按顺序编号的不透明信封隐藏。 在诱导麻醉之前，ECG 电极将放置在标准化位置，以获取术前 12 导联 ECG。 使用相同电极位置的术中心电图将在麻醉诱导后 5 分钟采集，此时异丙酚已达到适当的稳态效应部位浓度。 患者对研究的参与将完成，麻醉的实施将根据监督麻醉师的判断继续进行。 所有 ECG 将一式两份记录，纸速为 50 毫米/秒，并且没有识别数据或对记录轨迹进行自动分析。 每个 ECG 将被赋予一个随机数字三位数代码，以便在分析后识别成对的术前和术中轨迹。 将在入职前立即获得静脉通路。 将通过注射泵输送丙泊酚来诱导和维持麻醉。 5 分钟后，将达到稳定状态，作用部位浓度值为 3mcg/ml（第 1 组）、4.5mcg/ml（第 2 组）或 6mcg/ml（第 3 组）。 在整个研究期间，所有儿童都将接受常规监测。 为了尽量减少交感神经刺激，在研究期间不允许进行喉镜检查，并且将通过面罩或喉罩保持气道。 两位作者（SS 和 SW）将根据预定标准独立分析所有 ECG 轨迹。 两者都将不知道研究组和 ECG 记录的状态（术前或术中）。 既不会参与患者的招募或随机化，也不会参与麻醉或心电图记录的采集，所有这些都将由其他研究人员之一执行。

数据分析：将测量导联 II 和 V5 中所有完整 P-QRS-T 周期的 QT 和 Tp-e 间期，并取平均值以给出该导联的平均 QT 间期和 Tp-e 间期。 QT 间期将从 QRS 复合波开始到 T 波结束进行测量，T 波定义为返回到 T-P 基线的点。 如果存在 U 波，则 T 波的末端将作为 T 波和 U 波之间曲线的最低点。 Tp-e 间隔将从 T 波的峰值到 T 波的末端进行测量。 可以目视识别单相 T 波峰。 对于更复杂的 T 波形态，将根据 Emori & Antzelevitch 的标准识别峰值。

Bland -Altman 图将用于比较来自两位独立评审员的 ECG 数据。 如果发现 RR 间隔 >10 毫秒或 QT 或 Tp-e 间隔 >20 毫秒的观察者间差异，将重新分析仍编码的记录，并在可能的情况下达成共识。 因此，对于每条轨迹中的每条导联，将获得平均 RR 间期、平均 QTc 间期和平均 Tp-e 间期的两个值，每个值来自每个独立审核员。 每对值将被平均以给出一个整体值，然后将其用于进一步的统计分析。 术前和术中 ECG 指数的组内和组间比较将使用双向方差分析进行。 数据分析将由 AC 和 SDW 使用 Analyse-It®（Analyse-It 软件，英国利兹）进行。

样本量计算：我们的功效计算基于 Whyte 等人进行的先前研究的结果。 他们在健康儿童的 49 个术前心电图中发现平均 (SD) Tp-e 为 72.2 (10.9) 毫秒。 我们可以可靠检测到的最小 ECG 差异是一个小 ECG 方块的一半。 在 50 毫米/秒的纸张速度下，这相当于 10 毫秒。 然而，术前轨迹中的标准偏差 Tp-e 为 11 毫秒，因此 10 毫秒不太可能是临床显着差异。 在使用西沙必利的新生儿中，Tp-e 平均增加了 35 毫秒。 Lubinski 等人报道，已知（因此推测已治疗）LQTS 成年患者的 Tp-e 平均增加 17.2 毫秒。 寻找更大的差异将减少由于观察者之间的差异而导致任何真正差异的可能性。 每组 14 个样本量将检测到三组术中平均值之间 25 毫秒的 Tp-e 差异，功效为 99%，显着性标准设置为 0.003（先验 Bonferroni 校正前为 0.01） . 为了在团体规模上提供一个小的缓冲，以允许计划外的排除，我们计划总共招募 60 名患者；三组各20个