Los efectos del fármaco anestésico propofol en la forma en que el corazón se recupera entre latidos

1. Propósito: examinar en detalle el efecto del propofol en Tp-e (una medida de ECG de dispersión de la repolarización); para buscar con el máximo poder estadístico una diferencia en este parámetro antes y después de la exposición a este anestésico ampliamente utilizado. Investigar la naturaleza de cualquier relación dosis-respuesta entre el propofol y los intervalos QTc y Tp-e medios.
2. Hipótesis: 1. H0: Tp-e media preoperatoria = Tp-e media intraoperatoria dentro de cada grupo vs. H1: Tp-e media preoperatoria ≠ Tp-e media intraoperatoria dentro de cada grupo. 2. H0: Tp-e media intraoperatoria grupo 1 = Tp-e media intraoperatoria grupo 2 = Tp-e media intraoperatoria grupo 3 vs. H1: Tp-e media intraoperatoria grupo 1 ≠ Tp-e media intraoperatoria grupo 2 ≠ Tp-e media intraoperatoria grupo 3.

3. Justificación: El propofol es un agente anestésico ampliamente utilizado para la inducción y mantenimiento de la anestesia en niños. Durante mucho tiempo se ha pensado que la prolongación de la repolarización, cualquiera que sea su causa, predispone a una rara taquiarritmia ventricular maligna llamada torsades de pointes (TdP). El modelo clásico para esta hipótesis es un grupo de condiciones hereditarias conocidas colectivamente como síndrome de QT largo. Aunque rara, esta condición suele presentarse en la infancia o en la adultez temprana, con síncope, paro cardíaco abortado o muerte súbita, secundaria a episodios de TdP. La mutación genética afecta la estructura y función de los canales de potasio miocárdicos involucrados en la dinámica de repolarización. Algunos agentes anestésicos bloquean algunos de estos canales de potasio, lo que prolonga la repolarización y produce un síndrome de QT prolongado adquirido.

   La prolongación del intervalo QT per se está asociada con la TdP, pero no es la causa de ella. Recientemente se ha demostrado que la exageración de un fenómeno fisiológico llamado dispersión de la repolarización (TDR) proporciona el entorno adecuado y el desencadenante de la TdP. La TDR normal refleja la forma en que las diferentes capas de la pared del miocardio se repolarizan a diferentes velocidades: el exterior más rápido, luego el interior y finalmente el medio. El TDR fisiológico también determina la morfología de la onda T en el ECG de superficie. El intervalo entre el pico y el final de la onda T es una medida de TDR.

   Por tanto, ahora disponemos de una nueva herramienta para evaluar el riesgo que supone un fármaco que prolonga el intervalo QT. Se está acumulando evidencia de que, si TDR no aumenta, el riesgo de TdP no aumenta, incluso si se prolonga el intervalo QT. Por el contrario, si se exagera el TDR, aumenta el riesgo de TdP, incluso si el intervalo QT absoluto está dentro de los límites normales.

   En un estudio piloto, Whyte y colegas demostraron que el propofol no aumenta la TDR, lo que sugiere que el riesgo de TdP no aumenta con este agente. Ese estudio examinó solo una dosis en el extremo inferior del rango para la anestesia quirúrgica y solo tenía un 80% de potencia. Este estudio está diseñado para abordar esas debilidades e investigar más a fondo la relación entre propofol y TDR, con el objetivo de poder proporcionar recomendaciones basadas en evidencia, donde actualmente no existen, sobre su uso en pacientes con o en riesgo de síndromes de QT prolongado. .

4. Objetivos: a) determinar si existe una diferencia significativa entre el intervalo QTc medio y el intervalo Tp-e medio antes y después de la inducción para cada concentración diana de propofol en el sitio efecto. b) determinar si existe relación entre la dosis de propofol y los intervalos QTc y Tp-e medios. El resultado principal del estudio será la presencia o ausencia de diferencias en Tp-e dentro y entre los grupos de niños asignados por aleatorización para recibir una de las tres concentraciones objetivo de propofol terapéuticas, clínicamente relevantes, en el lugar del efecto. Para cada niño, el punto final del estudio será 5 minutos después de la inducción de la anestesia.
5. Método de investigación: estudio comparativo aleatorizado, doble ciego intra y entre grupos en 60 niños ASA I-II no premedicados, con edades entre 3 y 10 años, sometidos a anestesia general de procedimiento. Después de obtener el consentimiento informado por escrito de los padres y el asentimiento del paciente cuando corresponda, los pacientes inscritos se aleatorizarán a uno de tres grupos, para recibir una concentración de propofol en el lugar del efecto en estado estacionario diferente. La aleatorización de bloques se preparará utilizando números aleatorios generados por computadora. La asignación se ocultará mediante sobres opacos sellados numerados secuencialmente. Antes de la inducción de la anestesia, los electrodos de ECG se ubicarán en ubicaciones estandarizadas para la adquisición de un ECG de 12 derivaciones preoperatorio. Se tomará un ECG intraoperatorio, utilizando las mismas posiciones de los electrodos, 5 minutos después de la inducción de la anestesia, cuando se haya alcanzado la concentración adecuada de propofol en el lugar de efecto del estado estacionario. La participación del paciente en el estudio será entonces completa y la conducción de la anestesia continuará a discreción del anestesista supervisor. Todos los ECG se registrarán por duplicado, a una velocidad del papel de 50 mm/seg y sin datos de identificación ni análisis automatizado de los trazos registrados. A cada ECG se le asignará un código de tres cifras de números aleatorios, para permitir la identificación de trazos preoperatorios e intraoperatorios emparejados después del análisis. El acceso intravenoso se obtendrá inmediatamente antes de la inducción. La anestesia se inducirá y mantendrá con propofol administrado por una bomba de jeringa. Después de 5 minutos, se habrá alcanzado un estado estacionario con un valor de concentración en el lugar del efecto de 3 mcg/ml (grupo 1), 4,5 mcg/ml (grupo 2) o 6 mcg/ml (grupo 3). A lo largo del período de estudio, todos los niños recibirán un control de rutina. En un intento por minimizar la estimulación simpática, no se permitirá la laringoscopia durante el período de estudio y se mantendrán las vías respiratorias con mascarilla o mascarilla laríngea. Todos los trazados de ECG serán analizados de forma independiente por dos de los autores (SS y SW) de acuerdo con criterios predeterminados. Ambos estarán cegados al grupo de estudio y al estado del registro de ECG (pre o intraoperatorio). Ninguno de los dos participará en el reclutamiento o la aleatorización de pacientes, ni en la realización de la anestesia o la adquisición de registros de ECG, todo lo cual será realizado por uno de los otros investigadores.

Análisis de datos: los intervalos QT y Tp-e se medirán para todos los ciclos P-QRS-T completos en las derivaciones II y V5 y se promediarán para obtener un intervalo QT medio y un intervalo Tp-e para esa derivación. El intervalo QT se medirá desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T, definida como el punto de retorno a la línea de base T-P. Si hay ondas U, el final de la onda T se tomará como el punto más bajo de la curva entre las ondas T y U. El intervalo Tp-e se medirá desde el pico de la onda T hasta el final de la onda T. Los picos de la onda T monofásica se pueden identificar visualmente. Para morfologías de onda T más complejas, el pico se identificará según los criterios de Emori & Antzelevitch.

Se utilizarán gráficos de Bland-Altman para comparar los datos del ECG de los dos revisores independientes. Cuando se encuentre una diferencia entre observadores de >10 mseg en un intervalo RR o >20 mseg en un intervalo QT o Tp-e, se volverán a analizar los registros, aún codificados, y se llegará a un consenso si es posible. Así, para cada derivación en cada traza, se obtendrán dos valores para el intervalo RR medio, el intervalo QTc medio y el intervalo Tp-e medio, uno de cada revisor independiente. Luego, cada par de valores se promediará para dar un valor general, que luego se utilizará para un análisis estadístico adicional. Las comparaciones dentro de los grupos y entre grupos de los índices de ECG preoperatorios e intraoperatorios se realizarán mediante un análisis de varianza de dos vías. El análisis de datos será realizado por AC y SDW utilizando Analyse-It® (software Analyse-It, Leeds, Reino Unido).

Cálculo del tamaño de la muestra: hemos basado nuestros cálculos de potencia en los resultados de un estudio anterior realizado por Whyte et al. Encontraron una Tp-e media (DE) de 72,2 (10,9) mseg en 49 trazos de ECG preoperatorios de niños sanos. La diferencia de ECG más pequeña que podemos detectar de forma fiable es la mitad de un pequeño cuadrado de ECG. A una velocidad del papel de 50 mm/s, esto equivale a 10 ms. Sin embargo, la desviación estándar Tp-e en los trazos preoperatorios es de 11 ms, por lo que es poco probable que 10 ms sea una diferencia clínicamente significativa. En neonatos tratados con cisaprida, Tp-e aumentó en una media de 35 mseg. Lubinski et al informaron un aumento medio en Tp-e de 17,2 mseg en pacientes adultos con LQTS conocido (por lo tanto, presumiblemente tratados). La búsqueda de una diferencia mayor reduciría la probabilidad de que cualquier diferencia verdadera se deba a la variabilidad entre observadores. Un tamaño de muestra de 14 por grupo detectará una diferencia de 25 mseg en Tp-e entre las medias intraoperatorias de los tres grupos con una potencia del 99% y el criterio de significancia fijado en 0,003 (0,01 antes de la corrección a priori de Bonferroni) . Para proporcionar un pequeño margen en el tamaño de los grupos, para permitir exclusiones no planificadas, planeamos reclutar 60 pacientes en total; 20 en cada uno de los tres grupos