心臓が心拍間で回復する方法に対する麻酔薬プロポフォールの影響

1. 目的: Tp-e (再分極の分散の ECG 尺度) に対するプロポフォールの効果を詳細に調べること。この広く使用されている麻酔薬への曝露前後のこのパラメーターの違いを最大の統計検出力で検索します。 プロポフォールと平均 QTc および Tp-e 間隔との間の用量反応関係の性質を調査すること。
2. 仮説: 1. H0: 平均術前 Tp-e = 各グループ内の平均術中 Tp-e 対 H1: 平均術前 Tp-e ≠ 各群内の平均術中 Tp-e。 2. H0: 平均術中 Tp-e グループ 1 = 平均術中 Tp-e グループ 2 = 平均術中 Tp-e グループ 3 vs. H1: 平均術中 Tp-e グループ 1 ≠ 平均術中 Tp-e グループ 2 ≠ 平均術中 Tp-e グループ 3。

3. 正当化: プロポフォールは、小児の麻酔の導入と維持に広く使用されている麻酔薬です。 再分極の延長は、どのように引き起こされても、torsades de pointes (TdP) と呼ばれるまれな悪性心室頻脈の素因になると長い間考えられてきました。 この仮説の古典的なモデルは、まとめて QT 延長症候群として知られる遺伝性疾患のグループです。 まれではありますが、この状態は通常、TdPのエピソードに続発する失神、心停止の中止、または突然死を伴う、小児期または成人期初期に現れます。 遺伝子変異は、再分極ダイナミクスに関与する心筋カリウム チャネルの構造と機能に影響を与えます。 一部の麻酔薬は、これらのカリウム チャネルの一部を遮断し、再分極を長引かせ、後天性 QT 延長症候群を引き起こします。

   QT 間隔の延長自体は TdP に関連していますが、原因ではありません。 再分極分散 (TDR) と呼ばれる生理学的現象の誇張が、適切な環境と TdP のトリガーを提供することが最近示されました。 通常の TDR は、心筋壁のさまざまな層がさまざまな速度で再分極する方法を反映しています。 生理学的 TDR は、表面 ECG の T 波の形態も決定します。 T 波のピークと終了の間の間隔は、TDR の尺度です。

   したがって、QT 間隔を延長する薬によってもたらされるリスクを評価するための新しいツールが得られました。 QT 間隔が延長されても、TDR が増加しなければ、TdP のリスクは増加しないという証拠が蓄積されています。 逆に、TDR が誇張されている場合、絶対 QT 間隔が正常範囲内であっても、TdP のリスクが上昇します。

   パイロット研究で、Whyte とその同僚は、プロポフォールが TDR を増加させないことを示しました。これは、この薬剤で TdP のリスクが増加しないことを示唆しています。 その研究では、外科的麻酔の範囲の極端に低い範囲で 1 回の投与のみを調査し、80% の効力しかありませんでした。 この研究は、これらの弱点に対処し、プロポフォールと TDR の関係をより徹底的に調査するように設計されており、QT 延長症候群の患者またはそのリスクがある患者での使用に関して、現在存在しないエビデンスに基づく推奨事項を提供できるようにすることを目的としています。 .

4. 目的: a) プロポフォールの各効果部位標的濃度について、導入前および導入後の平均 QTc 間隔と平均 Tp-e 間隔との間に有意差があるかどうかを判断すること。 b) プロポフォールの用量と平均 QTc および Tp-e 間隔との間に関係があるかどうかを判断する。 この研究の主な結果は、無作為化によって割り当てられた子供のグループ内およびグループ間での Tp-e の違いの有無であり、プロポフォールの 3 つの治療的、臨床的に関連する効果部位標的濃度のいずれかを受け取ります。 各子供について、研究のエンドポイントは麻酔導入後 5 分です。
5. 研究方法：無作為化、二重盲検、群内および群間比較研究。年齢 3 歳から 10 歳までの前投薬を受けていない ASA I-II の子供 60 人を対象に、全身麻酔の処置を受けています。 書面によるインフォームド 親の同意、および必要に応じて患者の同意を得た後、登録された患者は 3 つのグループのいずれかに無作為に割り付けられ、プロポフォールの異なる定常状態効果部位濃度を受け取ります。 ブロックのランダム化は、コンピューターで生成された乱数を使用して準備されます。 割り当ては、封印された連続番号の不透明な封筒を使用して隠されます。 麻酔を導入する前に、術前の 12 リード ECG を取得するために、ECG 電極を標準化された場所に配置します。 プロポフォールの適切な定常状態効果部位濃度に達したとき、同じ電極位置を使用して術中心電図を麻酔導入の5分後に取得する。 その後、研究への患者の関与は完了し、監督麻酔医の裁量で麻酔の実施が継続されます。 すべての心電図は、50 mm/秒の紙速度で、識別データや記録されたトレースの自動分析なしで、重複して記録されます。 各 ECG には乱数の 3 桁のコードが与えられ、分析後に対になった術前および術中の痕跡を識別できるようになります。 IVアクセスは、誘導の直前に取得されます。 麻酔は、シリンジポンプによって送達されるプロポフォールで導入および維持されます。 5 分後、3mcg/ml (グループ 1)、4.5mcg/ml (グループ 2) または 6mcg/ml (グループ 3) の効果部位濃度値で定常状態に達します。 学習期間中、すべての子供は定期的なモニタリングを受けます。 交感神経刺激を最小限に抑えるために、研究期間中は喉頭鏡検査は許可されず、気道はフェイスマスクまたは喉頭マスクのいずれかによって維持されます。 すべての ECG トレースは、2 人の作成者 (SS および SW) によって、所定の基準に従って個別に分析されます。 どちらも研究グループと心電図記録の状態 (術前または術中) を知らされません。 どちらも、患者の募集や無作為化、または麻酔の実施や心電図記録の取得には関与しません。これらはすべて、他の研究者の 1 人によって実行されます。

データ分析: QT および Tp-e 間隔は、リード II および V5 のすべての完全な P-QRS-T サイクルについて測定され、平均して、そのリードの平均 QT 間隔および Tp-e 間隔が得られます。 QT 間隔は、QRS コンプレックスの開始から T 波の終了まで測定され、TP ベースラインへの復帰点として定義されます。 U 波が存在する場合、T 波の終わりは、T 波と U 波の間の曲線の最下点と見なされます。 Tp-e間隔は、T波のピークからT波の終わりまで測定されます。 単相性の T 波のピークは視覚的に識別できます。 より複雑な T 波の形態については、Emori & Antzelevitch の基準に従ってピークが識別されます。

Bland - Altman プロットを使用して、2 人の独立したレビュー担当者からの ECG データを比較します。 RR 間隔で 10 ミリ秒を超える、または QT または Tp-e 間隔で 20 ミリ秒を超える観察者間の差が見つかった場合、記録はコード化されたまま再分析され、可能であればコンセンサスに達します。 したがって、各トレースの各リードについて、平均 RR 間隔、平均 QTc 間隔、および平均 Tp-e 間隔の 2 つの値が、独立した各レビューアから 1 つ取得されます。 次に、値の各ペアが平均化されて全体の値が得られ、それがさらに統計分析に使用されます。 術前および術中の ECG 指数のグループ内およびグループ間比較は、分散の双方向分析を使用して実行されます。 Analyse-It® (Analyse-It ソフトウェア、リーズ、英国) を使用して、AC および SDW によってデータ分析が行われます。

サンプルサイズの計算: 検出力の計算は、Whyte らによって実施された以前の研究の結果に基づいています。 彼らは、健康な子供の 49 の術前 ECG トレースで平均 (SD) Tp-e が 72.2 (10.9) ミリ秒であることを発見しました。 確実に検出できる最小の ECG 差は、1 つの小さな ECG 正方形の半分です。 50 mm/秒の用紙速度では、これは 10 ミリ秒に相当します。 ただし、術前トレースの標準偏差 Tp-e は 11 ミリ秒であるため、10 ミリ秒が臨床的に有意な差になる可能性は低いです。 シサプリドの新生児では、Tp-e が平均 35 ミリ秒増加しました。 Lubinski らは、既知の (したがっておそらく治療を受けた) LQTS 成人患者における Tp-e の平均 17.2 ミリ秒の増加を報告しました。 より大きな差を検索すると、観察者間の変動性が原因である真の差の可能性が低くなります。 グループあたり 14 のサンプル サイズは、99% の検出力を持つ 3 つのグループの術中平均と 0.003 に設定された有意性の基準との間の Tp-e で 25 ミリ秒の差を検出します (先験的なボンフェローニ補正の前に 0.01)。 . グループサイズに小さなバッファーを提供し、計画外の除外を可能にするために、合計で60人の患者を募集する予定です。 3つのグループのそれぞれに20人