Účinky anestetika Propofol na způsob, jakým se srdce zotavuje mezi údery

1. Účel: podrobně prozkoumat účinek propofolu na Tp-e (měření EKG disperze repolarizace); hledat s maximální statistickou silou rozdíl v tomto parametru před a po expozici tomuto široce používanému anestetiku. Prozkoumat povahu jakéhokoli vztahu dávka-odpověď mezi propofolem a průměrnými QTc a Tp-e intervaly.
2. Hypotézy: 1. H0: průměrná předoperační Tp-e = průměrná intraoperační Tp-e v každé skupině vs. H1: průměrná předoperační Tp-e ≠ průměrná intraoperační Tp-e v každé skupině. 2. H0: průměrná peroperační Tp-e skupina 1 = průměrná peroperační Tp-e skupina 2 = průměrná peroperační Tp-e skupina 3 vs. H1: průměrná intraoperační Tp-e skupina 1 ≠ průměrná intraoperační Tp-e skupina 2 ≠ průměrná peroperační Tp-e skupina 3.

3. Odůvodnění: Propofol je anestetikum, které se široce používá k navození a udržení anestezie u dětí. Dlouho se mělo za to, že prodloužení repolarizace, jakkoli způsobené, predisponuje k vzácné maligní komorové tachyarytmii zvané torsades de pointes (TdP). Klasickým modelem pro tuto hypotézu je skupina dědičných stavů souhrnně známých jako syndrom dlouhého QT intervalu. Ačkoli je tento stav vzácný, obvykle se vyskytuje v dětství nebo rané dospělosti, se synkopou, přerušenou srdeční zástavou nebo náhlou smrtí, sekundární k epizodám TdP. Genetická mutace ovlivňuje strukturu a funkci draslíkových kanálů myokardu zapojených do dynamiky repolarizace. Některá anestetika blokují některé z těchto draslíkových kanálů, čímž prodlužují repolarizaci a vytvářejí syndrom získaného dlouhého QT intervalu.

   Prodloužení QT intervalu samo o sobě je spojeno s TdP, ale není jeho příčinou. Nedávno se ukázalo, že přehánění fyziologického jevu zvaného disperze repolarizace (TDR) poskytuje správné prostředí a spouštěč pro TdP. Normální TDR odráží způsob, jakým se různé vrstvy stěny myokardu repolarizují různou rychlostí – vnější nejrychleji, pak vnitřní a nakonec střední. Fyziologická TDR také určuje morfologii T vlny na povrchovém EKG. Interval mezi vrcholem a koncem T vlny je mírou TDR.

   Nyní tedy máme nový nástroj pro hodnocení rizika, které představuje lék prodlužující QT interval. Hromadí se důkazy, že pokud se TDR nezvýší, riziko TdP se nezvýší, i když se prodlouží QT interval. Naopak, pokud je TDR přehnaná, riziko TdP se zvyšuje, i když je absolutní QT interval v normálních mezích.

   V pilotní studii Whyte & kolegové prokázali, že propofol nezvyšuje TDR, což naznačuje, že riziko TdP se u této látky nezvyšuje. Tato studie zkoumala pouze jednu dávku na extrémním dolním konci rozsahu pro chirurgickou anestezii a měla pouze 80% sílu. Tato studie je navržena tak, aby se zabývala těmito slabými stránkami a důkladněji prozkoumala vztah mezi propofolem a TDR, s cílem poskytnout doporučení založená na důkazech, pokud v současné době žádná neexistují, ohledně jeho použití u pacientů se syndromem dlouhého QT intervalu nebo s ním ohrožených. .

4. Cíle: a) zjistit, zda existuje významný rozdíl mezi průměrným intervalem QTc před a po indukci a průměrným intervalem Tp-e pro každou cílovou koncentraci propofolu v místě účinku. b) určit, zda existuje vztah mezi dávkou propofolu a průměrnými intervaly QTc a Tp-e. Primárním výsledkem studie bude přítomnost nebo nepřítomnost rozdílů v Tp-e v rámci a mezi skupinami dětí přidělených randomizací pro příjem jedné ze tří terapeutických, klinicky relevantních cílových koncentrací propofolu v místě účinku. U každého dítěte bude konečným bodem studie 5 minut po úvodu do anestezie.
5. Výzkumná metoda: randomizovaná, dvojitě zaslepená srovnávací studie v rámci a mezi skupinami u 60 dětí s ASA I-II bez premedikace ve věku 3 až 10 let podstupujících celkovou anestezii. Po obdržení písemného informovaného souhlasu rodičů a souhlasu pacienta, kde je to vhodné, budou zařazení pacienti randomizováni do jedné ze tří skupin, kterým bude podána jiná koncentrace propofolu v ustáleném stavu v místě účinku. Randomizace bloků bude připravena pomocí počítačem generovaných náhodných čísel. Přidělení bude skryto pomocí zapečetěných, postupně očíslovaných neprůhledných obálek. Před zahájením anestezie budou elektrody EKG umístěny na standardizovaných místech pro pořízení předoperačního 12svodového EKG. Peroperační EKG za použití stejných pozic elektrod bude pořízeno 5 minut po úvodu do anestezie, když je dosaženo vhodné koncentrace propofolu v místě účinku v ustáleném stavu. Zapojení pacienta do studie pak bude kompletní a vedení anestezie bude pokračovat podle uvážení dohlížejícího anesteziologa. Všechny EKG budou zaznamenávány duplicitně, při rychlosti papíru 50 mm/s a bez jakýchkoliv identifikačních dat nebo automatické analýzy zaznamenaných tras. Každému EKG bude přidělen náhodný třímístný kód, který umožní identifikaci párových předoperačních a intraoperačních záznamů po analýze. IV přístup bude získán bezprostředně před indukcí. Anestezie bude vyvolána a udržována propofolem dodávaným injekční pumpou. Po 5 minutách bude dosaženo ustáleného stavu při hodnotě koncentrace v místě účinku 3 mcg/ml (skupina 1), 4,5 mcg/ml (skupina 2) nebo 6 mcg/ml (skupina 3). Po celou dobu studie budou všechny děti pravidelně sledovány. Ve snaze minimalizovat stimulaci sympatiku nebude během období studie povolena laryngoskopie a dýchací cesty budou udržovány buď obličejovou maskou nebo laryngeální maskou. Všechny záznamy EKG budou nezávisle analyzovány dvěma autory (SS a SW) podle předem stanovených kritérií. Oba budou zaslepeni ke studované skupině a ke stavu záznamu EKG (před nebo během operace). Ani jeden se nebude podílet na náboru nebo randomizaci pacientů, ani na provádění anestezie nebo získávání EKG záznamů, což vše bude provádět jeden z dalších vyšetřovatelů.

Analýza dat: intervaly QT a Tp-e budou měřeny pro všechny úplné cykly P-QRS-T ve svodech II a V5 a zprůměrovány, aby se získal průměrný interval QT a interval Tp-e pro tento svod. QT interval bude měřen od začátku komplexu QRS do konce T-vlny, definované jako bod návratu k základní linii T-P. Jsou-li přítomny vlny U, bude konec T-vlny považován za nejnižší hodnotu křivky mezi vlnami T a U. Interval Tp-e bude měřen od vrcholu T-vlny do konce T-vlny. Monofázické vrcholy T vlny lze identifikovat vizuálně. U složitějších morfologií vlny T bude pík identifikován podle kritérií Emori & Antzelevitch.

Bland-Altmanovy grafy budou použity k porovnání dat EKG od dvou nezávislých recenzentů. Pokud je zjištěn rozdíl mezi pozorovateli >10 ms v intervalu RR nebo >20 ms v intervalu QT nebo Tp-e, záznamy, stále kódované, budou znovu analyzovány a bude-li to možné, bude dosaženo konsensu. Pro každý svod v každé stopě tak budou získány dvě hodnoty pro střední interval RR, střední interval QTc a střední interval Tp-e, jedna od každého nezávislého posuzovatele. Každá dvojice hodnot se pak zprůměruje, aby se získala celková hodnota, která se pak použije pro další statistickou analýzu. Srovnání předoperačních a intraoperačních EKG indexů v rámci skupiny a mezi skupinami bude provedeno pomocí dvoucestné analýzy rozptylu. Analýza dat bude provedena AC a SDW pomocí Analyse-It® (Analyse-It software, Leeds, UK).

Výpočet velikosti vzorku: Naše výpočty výkonu jsme založili na výsledcích předchozí studie provedené Whyte et al. Zjistili střední (SD) Tp-e 72,2 (10,9) ms u 49 předoperačních záznamů EKG od zdravých dětí. Nejmenší rozdíl EKG, který dokážeme spolehlivě detekovat, je polovina jednoho malého čtverce EKG. Při rychlosti papíru 50 mm/s to odpovídá 10 ms. Směrodatná odchylka Tp-e v předoperačních záznamech je však 11 ms, takže 10 ms pravděpodobně nebude klinicky významný rozdíl. U novorozenců užívajících cisaprid se Tp-e zvýšil v průměru o 35 ms. Lubinski et al uvedli průměrné zvýšení Tp-e o 17,2 ms u známých (tedy pravděpodobně léčených) dospělých pacientů s LQTS. Hledání většího rozdílu by snížilo pravděpodobnost, že jakýkoli skutečný rozdíl bude způsoben variabilitou mezi pozorovateli. Velikost vzorku 14 na skupinu detekuje rozdíl 25 ms v Tp-e mezi intraoperačními průměry tří skupin s mocninou 99 % a kritériem významnosti nastaveným na 0,003 (0,01 před a priori Bonferroniho korekcí) . Abychom zajistili malou rezervu ve velikosti skupin, abychom umožnili neplánovaná vyloučení, plánujeme přijmout celkem 60 pacientů; 20 v každé ze tří skupin