Gli effetti del farmaco anestetico Propofol sul modo in cui il cuore si riprende tra i battiti

1. Scopo: esaminare in dettaglio l'effetto del propofol su Tp-e (una misura ECG della dispersione della ripolarizzazione); cercare con la massima potenza statistica una differenza in questo parametro prima e dopo l'esposizione a questo anestetico ampiamente utilizzato. Indagare la natura di qualsiasi relazione dose-risposta tra propofol e gli intervalli QTc e Tp-e medi.
2. Ipotesi: 1. H0: media Tp-e preoperatoria = media Tp-e intraoperatoria all'interno di ciascun gruppo vs. H1: media Tp-e preoperatoria ≠ media Tp-e intraoperatoria all'interno di ciascun gruppo. 2. H0: gruppo Tp-e intraoperatorio medio 1 = gruppo Tp-e intraoperatorio medio 2 = gruppo Tp-e intraoperatorio medio 3 vs. H1: gruppo Tp-e intraoperatorio medio 1 ≠ gruppo Tp-e intraoperatorio medio 2 ≠ gruppo Tp-e intraoperatorio medio 3.

3. Motivazione: il propofol è un agente anestetico ampiamente utilizzato per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia nei bambini. È stato a lungo pensato che il prolungamento della ripolarizzazione, comunque causata, predisponga a una rara tachiaritmia ventricolare maligna chiamata torsione di punta (TdP). Il modello classico per questa ipotesi è un gruppo di condizioni ereditarie note collettivamente come sindrome del QT lungo. Sebbene rara, questa condizione di solito si presenta nell'infanzia o nella prima età adulta, con sincope, arresto cardiaco abortito o morte improvvisa, secondaria a episodi di TdP. La mutazione genetica influenza la struttura e la funzione dei canali miocardici del potassio coinvolti nella dinamica della ripolarizzazione. Alcuni agenti anestetici bloccano alcuni di questi canali del potassio, prolungando così la ripolarizzazione, producendo una sindrome del QT lungo acquisita.

   Il prolungamento dell'intervallo QT di per sé è associato, ma non è la causa, al TdP. Recentemente è stato dimostrato che l'esagerazione di un fenomeno fisiologico chiamato dispersione della ripolarizzazione (TDR) fornisce l'ambiente giusto e l'innesco per TdP. Il TDR normale riflette il modo in cui diversi strati della parete miocardica si ripolarizzano a velocità diverse: l'esterno più velocemente, poi l'interno e infine il centro. Il TDR fisiologico determina anche la morfologia dell'onda T sull'ECG di superficie. L'intervallo tra il picco e la fine dell'onda T è una misura del TDR.

   Abbiamo quindi ora un nuovo strumento per valutare il rischio rappresentato da un farmaco che prolunga l'intervallo QT. Si stanno accumulando prove del fatto che, se il TDR non è aumentato, il rischio di TdP non è aumentato, anche se l'intervallo QT è prolungato. Al contrario, se il TDR è esagerato, il rischio di TdP aumenta, anche se l'intervallo QT assoluto rientra nei limiti normali.

   In uno studio pilota, Whyte e colleghi hanno dimostrato che il propofol non aumenta il TDR, suggerendo che il rischio di TdP non aumenta con questo agente. Quello studio ha esaminato solo una dose all'estremità inferiore estrema dell'intervallo per l'anestesia chirurgica e aveva solo l'80% di potenza. Questo studio è progettato per affrontare questi punti deboli e indagare più a fondo la relazione tra propofol e TDR, con l'obiettivo di essere in grado di fornire raccomandazioni basate sull'evidenza, dove attualmente non esistono, sul suo uso in pazienti con o a rischio di sindromi del QT lungo .

4. Obiettivi: a) determinare se esiste una differenza significativa tra l'intervallo QTc medio pre e post-induzione e l'intervallo Tp-e medio per ciascuna concentrazione target di propofol al sito effettore. b) determinare se esiste una relazione tra la dose di propofol e gli intervalli QTc e Tp-e medi. L'esito primario dello studio sarà la presenza o l'assenza di differenze di Tp-e all'interno e tra i gruppi di bambini assegnati in base alla randomizzazione a ricevere una delle tre concentrazioni terapeutiche, clinicamente rilevanti, target del sito di effetto del propofol. Per ogni bambino, l'endpoint dello studio sarà 5 minuti dopo l'induzione dell'anestesia.
5. Metodo di ricerca: studio comparativo randomizzato, in doppio cieco all'interno e tra i gruppi su 60 bambini ASA I-II non premedicati, di età compresa tra 3 e 10 anni, sottoposti ad anestesia generale procedurale. Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto dei genitori e l'assenso del paziente ove appropriato, i pazienti arruolati saranno randomizzati in uno dei tre gruppi, per ricevere una diversa concentrazione del sito dell'effetto allo stato stazionario di propofol. La randomizzazione a blocchi sarà preparata utilizzando numeri casuali generati dal computer. L'assegnazione sarà nascosta utilizzando buste opache sigillate numerate in sequenza. Prima dell'induzione dell'anestesia, gli elettrodi ECG saranno posizionati in posizioni standardizzate per l'acquisizione di un ECG preoperatorio a 12 derivazioni. Un ECG intraoperatorio, utilizzando le stesse posizioni degli elettrodi, verrà eseguito 5 minuti dopo l'induzione dell'anestesia, quando sarà stata raggiunta l'appropriata concentrazione allo stato stazionario di propofol nel sito dell'effetto. Il coinvolgimento del paziente nello studio sarà quindi completo e la conduzione dell'anestesia proseguirà a discrezione dell'anestesista supervisore. Tutti gli ECG saranno registrati in duplicato, ad una velocità carta di 50 mm/sec e senza dati identificativi o analisi automatizzate sui tracciati registrati. Ad ogni ECG verrà assegnato un codice numerico casuale a tre cifre, per consentire l'identificazione di tracce pre e intraoperatorie accoppiate dopo l'analisi. L'accesso IV sarà ottenuto immediatamente prima dell'induzione. L'anestesia sarà indotta e mantenuta con propofol erogato da una pompa a siringa. Dopo 5 minuti sarà stato raggiunto uno stato stazionario con un valore di concentrazione al sito dell'effetto di 3 mcg/ml (gruppo 1), 4,5 mcg/ml (gruppo 2) o 6 mcg/ml (gruppo 3). Durante il periodo di studio, tutti i bambini riceveranno un monitoraggio di routine. Nel tentativo di ridurre al minimo la stimolazione simpatica, la laringoscopia non sarà consentita durante il periodo di studio e le vie aeree saranno mantenute tramite maschera facciale o maschera laringea. Tutti i tracciati ECG saranno analizzati indipendentemente da due degli autori (SS e SW) secondo criteri prefissati. Entrambi saranno all'oscuro del gruppo di studio e dello stato della registrazione ECG (pre o intraoperatoria). Nessuno dei due sarà coinvolto nel reclutamento o nella randomizzazione dei pazienti, o nella conduzione dell'anestesia o nell'acquisizione delle registrazioni ECG, che saranno tutte eseguite da uno degli altri investigatori.

Analisi dei dati: gli intervalli QT e Tp-e saranno misurati per tutti i cicli P-QRS-T completi nelle derivazioni II e V5 e mediati per fornire un intervallo QT medio e un intervallo Tp-e per quella derivazione. L'intervallo QT sarà misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T, definita come il punto di ritorno alla linea di base T-P. Se sono presenti onde U, la fine dell'onda T sarà considerata come il nadir della curva tra le onde T e U. L'intervallo Tp-e sarà misurato dal picco dell'onda T alla fine dell'onda T. I picchi dell'onda T monofasica possono essere identificati visivamente. Per morfologie dell'onda T più complesse, il picco sarà identificato secondo i criteri di Emori & Antzelevitch.

I grafici Bland-Altman verranno utilizzati per confrontare i dati ECG dei due revisori indipendenti. Laddove si riscontri una differenza inter-osservatore >10 msec in un intervallo RR o >20 msec in un intervallo QT o Tp-e, le registrazioni, ancora codificate, saranno rianalizzate e se possibile si raggiungerà un consenso. Pertanto, per ciascuna derivazione in ciascuna traccia, si otterranno due valori per l'intervallo medio RR, l'intervallo medio QTc e l'intervallo medio Tp-e, uno per ciascun revisore indipendente. Ogni coppia di valori verrà quindi calcolata come media per fornire un valore complessivo, che verrà quindi utilizzato per ulteriori analisi statistiche. I confronti all'interno del gruppo e tra i gruppi degli indici ECG pre e intraoperatori saranno eseguiti utilizzando l'analisi della varianza a due vie. L'analisi dei dati sarà condotta da AC e SDW utilizzando Analyse-It® (software Analyse-It, Leeds, Regno Unito).

Calcolo della dimensione del campione: abbiamo basato i nostri calcoli di potenza sui risultati di uno studio precedente condotto da Whyte et al. Hanno trovato una media (SD) Tp-e di 72,2 (10,9) msec in 49 tracciati ECG preoperatori di bambini sani. La più piccola differenza ECG che possiamo rilevare in modo affidabile è la metà di un piccolo quadrato ECG. Ad una velocità della carta di 50 mm/sec, ciò equivale a 10 msec. Tuttavia, la deviazione standard Tp-e nei tracciati preoperatori è di 11 msec, quindi è improbabile che 10 ms rappresentino una differenza clinicamente significativa. Nei neonati trattati con cisapride, la Tp-e è aumentata in media di 35 msec. Lubinski et al. hanno riportato un aumento medio di Tp-e di 17,2 msec in pazienti adulti LQTS noti (quindi presumibilmente trattati). La ricerca di una differenza maggiore ridurrebbe la probabilità che qualsiasi vera differenza sia dovuta alla variabilità tra osservatori. Una dimensione del campione di 14 per gruppo rileverà una differenza di 25 msec in Tp-e tra le medie intraoperatorie dei tre gruppi con una potenza del 99% e il criterio di significatività fissato a 0,003 (0,01 prima della correzione di Bonferroni a priori) . Al fine di fornire un piccolo cuscinetto nelle dimensioni dei gruppi, per consentire esclusioni non pianificate, prevediamo di reclutare 60 pazienti in totale; 20 in ciascuno dei tre gironi