Die Auswirkungen des Anästhetikums Propofol auf die Art und Weise, wie sich das Herz zwischen den Schlägen erholt

1. Zweck: die Wirkung von Propofol auf Tp-e (ein EKG-Maß der Repolarisationsstreuung) im Detail zu untersuchen; mit maximaler statistischer Aussagekraft nach einem Unterschied in diesem Parameter vor und nach der Exposition gegenüber diesem weit verbreiteten Anästhetikum zu suchen. Untersuchung der Art jeglicher Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Propofol und mittleren QTc- und Tp-e-Intervallen.
2. Hypothesen: 1. H0: mittleres präoperatives Tp-e = mittleres intraoperatives Tp-e innerhalb jeder Gruppe vs. H1: mittleres präoperatives Tp-e ≠ mittleres intraoperatives Tp-e innerhalb jeder Gruppe. 2. H0: mittlere intraoperative Tp-e Gruppe 1 = mittlere intraoperative Tp-e Gruppe 2 = mittlere intraoperative Tp-e Gruppe 3 vs. H1: mittleres intraoperatives Tp-e Gruppe 1 ≠ mittleres intraoperatives Tp-e Gruppe 2 ≠ mittleres intraoperatives Tp-e Gruppe 3.

3. Begründung: Propofol ist ein Anästhetikum, das häufig zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Anästhesie bei Kindern verwendet wird. Es wurde lange angenommen, dass eine Verlängerung der Repolarisation, wie auch immer verursacht, zu einer seltenen malignen ventrikulären Tachyarrhythmie, genannt Torsades de Pointes (TdP), prädisponiert. Das klassische Modell für diese Hypothese ist eine Gruppe von Erbkrankheiten, die zusammen als Long-QT-Syndrom bekannt sind. Obwohl selten, tritt dieser Zustand normalerweise in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter auf, mit Synkopen, abgebrochenem Herzstillstand oder plötzlichem Tod, sekundär zu Episoden von TdP. Die genetische Mutation beeinflusst die Struktur und Funktion myokardialer Kaliumkanäle, die an der Repolarisationsdynamik beteiligt sind. Einige Anästhetika blockieren einige dieser Kaliumkanäle und verlängern so die Repolarisation, was zu einem erworbenen Long-QT-Syndrom führt.

   Eine Verlängerung des QT-Intervalls an sich ist mit TdP verbunden, aber nicht die Ursache dafür. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Übertreibung eines physiologischen Phänomens namens Dispersion of Repolarization (TDR) das richtige Umfeld und den Auslöser für TdP bietet. Die normale TDR spiegelt die Art und Weise wider, wie verschiedene Schichten der Myokardwand mit unterschiedlichen Raten repolarisieren – die Außenseite am schnellsten, dann die Innenseite und schließlich die Mitte. Die physiologische TDR bestimmt auch die Morphologie der T-Welle auf dem Oberflächen-EKG. Das Intervall zwischen der Spitze und dem Ende der T-Welle ist ein Maß für TDR.

   Damit steht uns jetzt ein neues Instrument zur Risikobewertung eines Medikaments zur Verfügung, das das QT-Intervall verlängert. Es häufen sich die Beweise dafür, dass, wenn TDR nicht erhöht wird, das Risiko von TdP nicht erhöht wird, selbst wenn das QT-Intervall verlängert wird. Umgekehrt erhöht sich bei überhöhter TDR das TdP-Risiko, selbst wenn das absolute QT-Intervall innerhalb der normalen Grenzen liegt.

   In einer Pilotstudie zeigten Whyte & Kollegen, dass Propofol die TDR nicht erhöht, was darauf hindeutet, dass das TdP-Risiko mit diesem Mittel nicht erhöht wird. Diese Studie untersuchte nur eine Dosis am äußersten unteren Ende des Bereichs für die chirurgische Anästhesie und hatte nur eine Aussagekraft von 80 %. Diese Studie soll diese Schwächen angehen und die Beziehung zwischen Propofol und TDR gründlicher untersuchen, mit dem Ziel, evidenzbasierte Empfehlungen für die Anwendung bei Patienten mit Long-QT-Syndrom oder Risiko für ein Long-QT-Syndrom geben zu können, wo derzeit keine vorhanden sind .

4. Ziele: a) Bestimmung, ob es einen signifikanten Unterschied zwischen dem mittleren QTc-Intervall vor und nach der Induktion und dem mittleren Tp-e-Intervall für jede Zielkonzentration von Propofol am Wirkort gibt. b) um zu bestimmen, ob eine Beziehung zwischen der Propofol-Dosis und den mittleren QTc- und Tp-e-Intervallen besteht. Das primäre Ergebnis der Studie wird das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Unterschieden in Tp-e innerhalb und zwischen Gruppen von Kindern sein, die durch Randomisierung einer von drei therapeutischen, klinisch relevanten Zielkonzentrationen von Propofol am Wirkort zugeteilt wurden. Für jedes Kind ist der Endpunkt der Studie 5 Minuten nach Einleitung der Anästhesie.
5. Forschungsmethode: randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie innerhalb und zwischen Gruppen bei 60 nicht vorbehandelten ASA I-II-Kindern im Alter zwischen 3 und 10 Jahren, die sich einer prozeduralen Vollnarkose unterziehen. Nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung der Eltern und gegebenenfalls der Zustimmung des Patienten werden die aufgenommenen Patienten randomisiert einer von drei Gruppen zugeteilt, um eine andere Steady-State-Konzentration an der Wirkungsstelle von Propofol zu erhalten. Die Block-Randomisierung wird unter Verwendung von computergenerierten Zufallszahlen vorbereitet. Die Zuordnung wird durch versiegelte, fortlaufend nummerierte undurchsichtige Umschläge verdeckt. Vor der Narkoseeinleitung werden EKG-Elektroden an standardisierten Stellen platziert, um ein präoperatives EKG mit 12 Ableitungen zu erfassen. Ein intraoperatives EKG mit denselben Elektrodenpositionen wird 5 Minuten nach Einleitung der Anästhesie aufgenommen, wenn die angemessene Steady-State-Konzentration von Propofol am Wirkort erreicht ist. Die Teilnahme des Patienten an der Studie ist dann abgeschlossen und die Durchführung der Anästhesie wird nach Ermessen des betreuenden Anästhesisten fortgesetzt. Alle EKGs werden in zweifacher Ausfertigung mit einer Papiergeschwindigkeit von 50 mm/s und ohne identifizierende Daten oder automatisierte Analyse der aufgezeichneten Spuren aufgezeichnet. Jedes EKG erhält einen dreistelligen Zufallszahlencode, um nach der Analyse die Identifizierung gepaarter prä- und intraoperativer Spuren zu ermöglichen. IV-Zugang wird unmittelbar vor der Induktion erhalten. Die Anästhesie wird mit Propofol eingeleitet und aufrechterhalten, das von einer Spritzenpumpe abgegeben wird. Nach 5 Minuten ist ein Steady State bei einem Konzentrationswert von 3 µg/ml (Gruppe 1), 4,5 µg/ml (Gruppe 2) oder 6 µg/ml (Gruppe 3) am Wirkort erreicht. Während der gesamten Studiendauer werden alle Kinder routinemäßig überwacht. Um die sympathische Stimulation zu minimieren, ist eine Laryngoskopie während des Studienzeitraums nicht erlaubt, und die Atemwege werden entweder durch eine Gesichtsmaske oder eine Larynxmaske aufrechterhalten. Alle EKG-Kurven werden unabhängig voneinander von zwei der Autoren (SS und SW) nach vorgegebenen Kriterien analysiert. Beide werden gegenüber der Studiengruppe und dem Status der EKG-Aufzeichnung (prä- oder intraoperativ) verblindet. Keiner von ihnen ist an der Rekrutierung oder Randomisierung von Patienten oder an der Durchführung der Anästhesie oder der Erfassung von EKG-Aufzeichnungen beteiligt, die alle von einem der anderen Prüfärzte durchgeführt werden.

Datenanalyse: Die QT- und Tp-e-Intervalle werden für alle vollständigen P-QRS-T-Zyklen in den Ableitungen II und V5 gemessen und gemittelt, um ein mittleres QT-Intervall und Tp-e-Intervall für diese Ableitung zu erhalten. Das QT-Intervall wird vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle gemessen, die als Punkt der Rückkehr zur T-P-Grundlinie definiert ist. Wenn U-Wellen vorhanden sind, wird das Ende der T-Welle als Nadir der Kurve zwischen den T- und U-Wellen genommen. Das Tp-e-Intervall wird von der Spitze der T-Welle bis zum Ende der T-Welle gemessen. Monophasische T-Wellen-Spitzen können visuell identifiziert werden. Bei komplexeren T-Wellen-Morphologien wird der Peak gemäß den Kriterien von Emori & Antzelevitch identifiziert.

Bland-Altman-Diagramme werden verwendet, um die EKG-Daten von den zwei unabhängigen Gutachtern zu vergleichen. Wenn ein Unterschied zwischen den Beobachtern von > 10 ms in einem RR-Intervall oder > 20 ms in einem QT- oder Tp-e-Intervall gefunden wird, werden die noch codierten Aufzeichnungen erneut analysiert und wenn möglich ein Konsens erzielt. Somit werden für jede Ableitung in jeder Kurve zwei Werte für das mittlere RR-Intervall, das mittlere QTc-Intervall und das mittlere Tp-e-Intervall, einer von jedem unabhängigen Gutachter, erhalten. Jedes Wertepaar wird dann zu einem Gesamtwert gemittelt, der dann für weitere statistische Analysen verwendet wird. Vergleiche der prä- und intraoperativen EKG-Indizes innerhalb der Gruppe und zwischen den Gruppen werden unter Verwendung einer Zwei-Wege-Varianzanalyse durchgeführt. Die Datenanalyse wird von AC und SDW unter Verwendung von Analyse-It® (Analyse-It Software, Leeds, UK) durchgeführt.

Berechnung der Stichprobengröße: Wir haben unsere Power-Berechnungen auf Ergebnissen einer früheren Studie von Whyte et al. Sie fanden eine mittlere (SD) Tp-e von 72,2 (10,9) ms in 49 präoperativen EKG-Kurven von gesunden Kindern. Der kleinste EKG-Unterschied, den wir zuverlässig erkennen können, ist die Hälfte eines kleinen EKG-Quadrats. Bei einer Papiergeschwindigkeit von 50 mm/sec entspricht dies 10 msec. Die Standardabweichung Tp-e in den präoperativen Kurven beträgt jedoch 11 ms, sodass 10 ms wahrscheinlich kein klinisch signifikanter Unterschied sind. Bei Neugeborenen unter Cisaprid erhöhte sich Tp-e um durchschnittlich 35 ms. Lubinski et al. berichteten über einen mittleren Anstieg von Tp-e von 17,2 ms bei bekannten (daher vermutlich behandelten) erwachsenen LQTS-Patienten. Die Suche nach einem größeren Unterschied würde die Wahrscheinlichkeit verringern, dass ein echter Unterschied auf der Variabilität zwischen den Beobachtern beruht. Eine Stichprobengröße von 14 pro Gruppe wird einen Unterschied von 25 ms in Tp-e zwischen den intraoperativen Mittelwerten der drei Gruppen mit einer Aussagekraft von 99 % und dem Signifikanzkriterium von 0,003 (0,01 vor a priori Bonferroni-Korrektur) erkennen. . Um einen kleinen Puffer bei der Gruppengröße bereitzustellen, um ungeplante Ausschlüsse zu ermöglichen, planen wir, insgesamt 60 Patienten zu rekrutieren; 20 in jeder der drei Gruppen