Влияние анестетика пропофола на восстановление сердца между ударами

1. Цель: детально изучить влияние пропофола на Tp-e (ЭКГ-мера дисперсии реполяризации); с максимальной статистической мощностью искать разницу в этом параметре до и после воздействия этого широко используемого анестетика. Исследовать характер любых зависимостей доза-реакция между пропофолом и средними интервалами QTc и Tp-e.
2. Гипотезы: 1. H0: среднее предоперационное Tp-e = среднее интраоперационное Tp-e в каждой группе по сравнению с H1: среднее предоперационное Tp-e ≠ среднее интраоперационное Tp-e в каждой группе. 2. H0: среднее интраоперационное Tp-e в группе 1 = среднее интраоперационное Tp-e в группе 2 = среднее интраоперационное Tp-e в группе 3 по сравнению с H1: среднее интраоперационное Tp-e в группе 1 ≠ среднее интраоперационное Tp-e в группе 2 ≠ среднее интраоперационное Tp-e в группе 3.

3. Обоснование: Пропофол — анестетик, широко используемый для индукции и поддержания анестезии у детей. Долгое время считалось, что пролонгация реполяризации, какой бы она ни была вызвана, предрасполагает к редкой злокачественной желудочковой тахиаритмии, называемой torsades de pointes (TdP). Классической моделью для этой гипотезы является группа наследственных состояний, известных под общим названием синдром удлиненного интервала QT. Хотя редко, это состояние обычно проявляется в детстве или раннем взрослом возрасте, с обмороками, прерванной остановкой сердца или внезапной смертью, вторичными по отношению к эпизодам TdP. Генетическая мутация влияет на структуру и функцию миокардиальных калиевых каналов, участвующих в динамике реполяризации. Некоторые анестетики блокируют некоторые из этих калиевых каналов, тем самым продлевая реполяризацию, вызывая синдром приобретенного удлиненного интервала QT.

   Удлинение интервала QT само по себе связано с TdP, но не является его причиной. Недавно было показано, что преувеличение физиологического явления, называемого дисперсией реполяризации (TDR), обеспечивает правильную среду и триггер для TdP. Нормальная TDR отражает то, как разные слои стенки миокарда реполяризуются с разной скоростью — снаружи быстрее, затем внутри и, наконец, в середине. Физиологическая TDR также определяет морфологию зубца Т на поверхностной ЭКГ. Интервал между пиком и концом зубца T является мерой TDR.

   Таким образом, теперь у нас есть новый инструмент для оценки риска, связанного с лекарством, удлиняющим интервал QT. Накапливаются данные о том, что если TDR не увеличивается, риск TdP не увеличивается, даже если интервал QT удлиняется. И наоборот, если TDR преувеличен, повышается риск TdP, даже если абсолютный интервал QT находится в пределах нормы.

   В пилотном исследовании Уайт и его коллеги показали, что пропофол не увеличивает TDR, предполагая, что этот агент не увеличивает риск TdP. В этом исследовании изучалась только одна доза в крайнем нижнем пределе диапазона для хирургической анестезии, и ее мощность составляла всего 80%. Это исследование предназначено для устранения этих слабых мест и более тщательного изучения взаимосвязи между пропофолом и TDR, с целью предоставления основанных на фактических данных рекомендаций, которые в настоящее время отсутствуют, по его использованию у пациентов с синдромами удлиненного интервала QT или с риском их возникновения. .

4. Цели: а) определить, существует ли значительная разница между средним интервалом QTc до и после индукции и средним интервалом Tp-e для каждой целевой концентрации пропофола в месте воздействия. б) определить, существует ли связь между дозой пропофола и средними интервалами QTc и Tp-e. Первичным результатом исследования будет наличие или отсутствие различий в Tp-e внутри и между группами детей, распределенных путем рандомизации для получения одной из трех терапевтических, клинически значимых целевых концентраций пропофола в месте воздействия. Для каждого ребенка конечной точкой исследования будет 5 минут после индукции анестезии.
5. Метод исследования: рандомизированное, двойное слепое внутригрупповое и межгрупповое сравнительное исследование у 60 детей в возрасте от 3 до 10 лет, не получавших премедикацию по АСА I-II, подвергавшихся процедурной общей анестезии. После получения письменного информированного согласия родителей и, при необходимости, согласия пациента зарегистрированные пациенты будут рандомизированы в одну из трех групп для получения другой равновесной концентрации пропофола в месте действия. Блочная рандомизация будет подготовлена ​​с использованием случайных чисел, сгенерированных компьютером. Выделение будет скрыто запечатанными последовательно пронумерованными непрозрачными конвертами. Перед индукцией анестезии электроды ЭКГ будут располагаться в стандартных местах для получения предоперационной ЭКГ в 12 отведениях. Интраоперационная ЭКГ с использованием тех же положений электродов будет снята через 5 минут после индукции анестезии, когда будет достигнута соответствующая стационарная концентрация пропофола в месте действия. После этого участие пациента в исследовании будет завершено, а проведение анестезии будет продолжено по усмотрению ведущего анестезиолога. Все ЭКГ будут записаны в двух экземплярах, со скоростью бумаги 50 мм/сек и без идентифицирующих данных или автоматического анализа записанных кривых. Каждой ЭКГ будет присвоен случайный трехзначный код, позволяющий идентифицировать парные до- и интраоперационные кривые после анализа. IV доступ будет получен непосредственно перед индукцией. Анестезия будет индуцироваться и поддерживаться с помощью пропофола, подаваемого с помощью шприцевого насоса. Через 5 минут достигается равновесное состояние при значении концентрации в месте действия 3 мкг/мл (группа 1), 4,5 мкг/мл (группа 2) или 6 мкг/мл (группа 3). На протяжении всего периода исследования все дети будут находиться под рутинным наблюдением. В попытке свести к минимуму симпатическую стимуляцию ларингоскопия не будет разрешена в течение периода исследования, а дыхательные пути будут поддерживаться либо лицевой маской, либо ларингеальной маской. Все записи ЭКГ будут проанализированы независимо двумя авторами (SS и SW) в соответствии с заранее определенными критериями. Оба будут ослеплены относительно исследуемой группы и статуса записи ЭКГ (до или во время операции). Ни один из них не будет участвовать в наборе или рандомизации пациентов, а также в проведении анестезии или получении записей ЭКГ, все из которых будут выполняться одним из других исследователей.

Анализ данных: интервалы QT и Tp-e будут измеряться для всех полных циклов P-QRS-T в отведениях II и V5 и усредняться, чтобы получить средний интервал QT и интервал Tp-e для этого отведения. Интервал QT будет измеряться от начала комплекса QRS до конца зубца T, определяемого как точка возврата к базовой линии T-P. Если присутствуют зубцы U, конец зубца T будет принят за надир кривой между зубцами T и U. Интервал Tp-e будет измеряться от пика зубца T до конца зубца T. Монофазные пики зубца T можно идентифицировать визуально. Для более сложной морфологии зубца Т пик будет идентифицирован в соответствии с критериями Эмори и Анцелевича.

Графики Бланда-Альтмана будут использоваться для сравнения данных ЭКГ от двух независимых обозревателей. Если обнаруживается разница между наблюдателями > 10 мс в интервале RR или > 20 мс в интервале QT или Tp-e, записи, все еще закодированные, будут повторно проанализированы, и, если возможно, будет достигнут консенсус. Таким образом, для каждого отведения в каждой трассе будут получены два значения среднего интервала RR, среднего интервала QTc и среднего интервала Tp-e, по одному от каждого независимого рецензента. Затем каждая пара значений будет усреднена, чтобы получить общее значение, которое затем будет использоваться для дальнейшего статистического анализа. Внутригрупповые и межгрупповые сравнения до- и интраоперационных показателей ЭКГ будут выполняться с использованием двустороннего дисперсионного анализа. Анализ данных будет проводиться AC и SDW с использованием Analyse-It® (программное обеспечение Analyse-It, Лидс, Великобритания).

Расчет размера выборки: мы основывали наши расчеты мощности на результатах предыдущего исследования, проведенного Whyte et al. Они обнаружили среднее значение (SD) Tp-e, равное 72,2 (10,9) мс, на 49 дооперационных ЭКГ здоровых детей. Наименьшая разница ЭКГ, которую мы можем надежно обнаружить, составляет половину одного маленького квадрата ЭКГ. При скорости бумаги 50 мм/сек это соответствует 10 мсек. Однако стандартное отклонение Tp-e в дооперационных кривых составляет 11 мс, поэтому разница в 10 мс вряд ли будет клинически значимой. У новорожденных, получавших цизаприд, Tp-e увеличивался в среднем на 35 мс. Lubinski et al. сообщили о среднем увеличении Tp-e на 17,2 мс у известных (поэтому предположительно леченных) взрослых пациентов с LQTS. Поиск большей разницы снизит вероятность того, что какая-либо истинная разница будет вызвана изменчивостью между наблюдателями. Размер выборки 14 на группу обнаружит разницу в 25 мс в Tp-e между интраоперационными средствами трех групп с мощностью 99% и критерием значимости, установленным на 0,003 (0,01 до априорной поправки Бонферрони). . Чтобы обеспечить небольшой буфер в размерах групп, чтобы учесть незапланированные исключения, мы планируем набрать в общей сложности 60 пациентов; 20 в каждой из трех групп