De effecten van het verdovingsmiddel Propofol op de manier waarop het hart tussen slagen herstelt

1. Doel: het effect van propofol op Tp-e (een ECG-maat voor spreiding van repolarisatie) in detail onderzoeken; om met maximaal statistisch vermogen te zoeken naar een verschil in deze parameter voor en na blootstelling aan dit veelgebruikte anestheticum. Om de aard van elke dosis-responsrelatie tussen propofol en gemiddelde QTc- en Tp-e-intervallen te onderzoeken.
2. Hypothesen: 1. H0: gemiddelde pre-operatieve Tp-e = gemiddelde intra-operatieve Tp-e binnen elke groep vs. H1: gemiddelde pre-operatieve Tp-e ≠ gemiddelde intra-operatieve Tp-e binnen elke groep. 2. H0: gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 1 = gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 2 = gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 3 vs. H1: gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 1 ≠ gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 2 ≠ gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 3.

3. Motivering: Propofol is een anestheticum dat veel wordt gebruikt voor het opwekken en onderhouden van anesthesie bij kinderen. Lange tijd werd gedacht dat verlenging van de repolarisatie, ongeacht de oorzaak, vatbaar maakt voor een zeldzame kwaadaardige ventriculaire tachyaritmie die torsades de pointes (TdP) wordt genoemd. Het klassieke model voor deze hypothese is een groep erfelijke aandoeningen die gezamenlijk bekend staan ​​als het lange-QT-syndroom. Hoewel zeldzaam, presenteert deze aandoening zich meestal in de kindertijd of vroege volwassenheid, met syncope, afgebroken hartstilstand of plotselinge dood, secundair aan episodes van TdP. De genetische mutatie beïnvloedt de structuur en functie van myocardiale kaliumkanalen die betrokken zijn bij repolarisatiedynamiek. Sommige anesthetica blokkeren sommige van deze kaliumkanalen, waardoor de repolarisatie wordt verlengd en een verworven lang-QT-syndroom ontstaat.

   Verlenging van het QT-interval op zich is geassocieerd met, maar is niet de oorzaak van, TdP. Onlangs is aangetoond dat overdrijving van een fysiologisch fenomeen dat dispersie van repolarisatie (TDR) wordt genoemd, de juiste omgeving en de trigger voor TdP biedt. Normale TDR weerspiegelt de manier waarop verschillende lagen van de myocardwand met verschillende snelheden repolariseren - de buitenkant het snelst, dan de binnenkant en ten slotte het midden. Fysiologische TDR bepaalt ook de morfologie van de T-golf op het oppervlakte-ECG. Het interval tussen de piek en het einde van de T-golf is een maat voor TDR.

   Daarom hebben we nu een nieuw hulpmiddel om het risico van een geneesmiddel dat het QT-interval verlengt in te schatten. Het bewijs stapelt zich op dat, als TDR niet wordt verhoogd, het risico op TdP niet wordt verhoogd, zelfs niet als het QT-interval wordt verlengd. Omgekeerd, als TDR overdreven is, wordt het risico op TdP verhoogd, zelfs als het absolute QT-interval binnen normale limieten ligt.

   In een pilootstudie toonden Whyte & collega's aan dat propofol TDR niet verhoogt, wat suggereert dat het risico op TdP niet verhoogd is met dit middel. Die studie onderzocht slechts één dosis aan de uiterste onderkant van het bereik voor chirurgische anesthesie en had slechts 80% power. Deze studie is opgezet om die zwakke punten aan te pakken en de relatie tussen propofol en TDR grondiger te onderzoeken, met als doel evidence-based aanbevelingen te kunnen doen, waar die momenteel niet bestaan, over het gebruik ervan bij patiënten met of het risico lopen op lange-QT-syndromen. .

4. Doelstellingen: a) bepalen of er een significant verschil is tussen het gemiddelde QTc-interval vóór en na de inductie en het gemiddelde Tp-e-interval voor elke doelconcentratie van propofol op de effectplaats. b) om te bepalen of er een verband bestaat tussen de dosis propofol en de gemiddelde QTc- en Tp-e-intervallen. Het primaire resultaat van de studie zal de aan- of afwezigheid zijn van verschillen in Tp-e binnen en tussen groepen kinderen die door randomisatie zijn toegewezen aan een van de drie therapeutische, klinisch relevante doelconcentraties van propofol op de plaats van het effect. Voor elk kind is het eindpunt van het onderzoek 5 minuten na inductie van de anesthesie.
5. Onderzoeksmethode: gerandomiseerde, dubbelblinde binnen- en tussen groepen vergelijkende studie bij 60 ongepremediceerde ASA I-II kinderen, in de leeftijd tussen 3 en 10 jaar, die procedurele algemene anesthesie ondergingen. Na het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders en, indien van toepassing, toestemming van de patiënt, zullen de ingeschreven patiënten worden gerandomiseerd naar een van de drie groepen, om een ​​andere steady-state effect-site-concentratie van propofol te krijgen. Blokrandomisatie zal worden voorbereid met behulp van door de computer gegenereerde willekeurige getallen. Toewijzing zal worden verborgen met verzegelde opeenvolgend genummerde ondoorzichtige enveloppen. Voorafgaand aan de inleiding van de anesthesie worden ECG-elektroden op gestandaardiseerde locaties geplaatst voor het maken van een preoperatief ECG met 12 afleidingen. Een intra-operatief ECG, waarbij dezelfde elektrodeposities worden gebruikt, wordt 5 minuten na inductie van de anesthesie genomen, wanneer de juiste steady-state effect-site-concentratie van propofol is bereikt. De betrokkenheid van de patiënt bij het onderzoek is dan volledig en de uitvoering van de anesthesie wordt voortgezet naar goeddunken van de toezichthoudende anesthesist. Alle ECG's worden in tweevoud opgenomen, met een papiersnelheid van 50 mm/sec en zonder identificerende gegevens of geautomatiseerde analyse van de geregistreerde sporen. Elk ECG krijgt een willekeurige driecijferige code, om identificatie van gepaarde pre- en intraoperatieve sporen na analyse mogelijk te maken. IV-toegang wordt direct voor de introductie verkregen. De anesthesie wordt geïnduceerd en onderhouden met propofol dat wordt toegediend door een spuitpomp. Na 5 minuten is een steady-state bereikt bij een concentratiewaarde op de effectplaats van 3 mcg/ml (groep 1), 4,5 mcg/ml (groep 2) of 6 mcg/ml (groep 3). Gedurende de onderzoeksperiode zullen alle kinderen routinematig worden gecontroleerd. In een poging sympathische stimulatie tot een minimum te beperken, is laryngoscopie tijdens de onderzoeksperiode niet toegestaan ​​en wordt de luchtweg vrijgehouden door een gezichtsmasker of een larynxmasker. Alle ECG-sporen worden onafhankelijk geanalyseerd door twee van de auteurs (SS en SW) in overeenstemming met vooraf bepaalde criteria. Beiden zijn blind voor de onderzoeksgroep en voor de status van de ECG-registratie (pre- of intraoperatief). Geen van beide zal betrokken zijn bij de werving of randomisatie van patiënten, of bij het uitvoeren van de anesthesie of het maken van ECG-opnamen, die allemaal worden uitgevoerd door een van de andere onderzoekers.

Gegevensanalyse: de QT- en Tp-e-intervallen worden gemeten voor alle volledige P-QRS-T-cycli in afleidingen II en V5 en gemiddeld om een ​​gemiddeld QT-interval en Tp-e-interval voor die afleiding te geven. Het QT-interval wordt gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf, gedefinieerd als het punt van terugkeer naar de T-P-basislijn. Als er U-golven aanwezig zijn, wordt het einde van de T-golf genomen als het dieptepunt van de curve tussen de T- en U-golven. Het Tp-e-interval wordt gemeten vanaf de piek van de T-golf tot het einde van de T-golf. Monofasische T-golfpieken kunnen visueel worden geïdentificeerd. Voor complexere T-golfmorfologieën zal de piek worden geïdentificeerd volgens de criteria van Emori & Antzelevitch.

Bland-Altman-plots zullen worden gebruikt om de ECG-gegevens van de twee onafhankelijke beoordelaars te vergelijken. Wanneer een verschil tussen de waarnemers van >10 msec in een RR-interval of >20 msec in een QT- of Tp-e-interval wordt gevonden, zullen de opnames, nog steeds gecodeerd, opnieuw worden geanalyseerd en, indien mogelijk, een consensus worden bereikt. Dus voor elke afleiding in elk spoor zullen twee waarden voor het gemiddelde RR-interval, het gemiddelde QTc-interval en het gemiddelde Tp-e-interval, één van elke onafhankelijke beoordelaar, worden verkregen. Elk paar waarden wordt vervolgens gemiddeld om een ​​algemene waarde te geven, die vervolgens wordt gebruikt voor verdere statistische analyse. Vergelijkingen binnen de groep en tussen groepen van pre- en intraoperatieve ECG-indices zullen worden uitgevoerd met behulp van tweewegs variantieanalyse. De gegevensanalyse wordt uitgevoerd door AC en SDW met behulp van Analyse-It® (Analyse-It-software, Leeds, VK).

Berekening van de steekproefomvang: we hebben onze powerberekeningen gebaseerd op resultaten van een eerdere studie uitgevoerd door Whyte et al. Ze vonden een gemiddelde (SD) Tp-e van 72,2 (10,9) msec in 49 pre-operatieve ECG-sporen van gezonde kinderen. Het kleinste ECG-verschil dat we betrouwbaar kunnen detecteren, is de helft van een klein ECG-vierkantje. Bij een papiersnelheid van 50 mm/sec komt dit overeen met 10 msec. De standaarddeviatie Tp-e in pre-operatieve sporen is echter 11 msec, dus het is onwaarschijnlijk dat 10 ms een klinisch significant verschil is. Bij neonaten die cisapride gebruikten, nam de Tp-e toe met gemiddeld 35 msec. Lubinski et al rapporteerden een gemiddelde toename van Tp-e van 17,2 msec bij bekende (daarom vermoedelijk behandelde) volwassen LQTS-patiënten. Zoeken naar een groter verschil zou de kans verkleinen dat een echt verschil te wijten is aan variabiliteit tussen waarnemers. Een steekproefomvang van 14 per groep detecteert een verschil van 25 msec in Tp-e tussen de intra-operatieve gemiddelden van de drie groepen met een vermogen van 99% en het criterium voor significantie vastgesteld op 0,003 (0,01 vóór a priori Bonferroni-correctie) . Om een ​​kleine buffer in groepsgrootte te bieden, om ongeplande uitsluitingen mogelijk te maken, zijn we van plan om in totaal 60 patiënten te werven; 20 in elk van de drie groepen