A propofol érzéstelenítő gyógyszer hatása a szív felépülésére a dobbanások között

1. Cél: a propofol hatásának részletes vizsgálata a Tp-e-re (a repolarizáció diszperziójának EKG-mértéke); maximális statisztikai erővel keresni ennek a paraméternek a különbségét e széles körben használt érzéstelenítés előtt és után. A propofol és az átlagos QTc és Tp-e közötti dózis-válasz összefüggés természetének vizsgálata.
2. Hipotézisek: 1. H0: átlagos preoperatív Tp-e = átlagos intraoperatív Tp-e minden csoporton belül vs. H1: átlagos preoperatív Tp-e ≠ átlagos intraoperatív Tp-e minden csoporton belül. 2. H0: átlagos intraoperatív Tp-e csoport 1 = átlagos intraoperatív Tp-e csoport 2 = átlagos intraoperatív Tp-e csoport 3 vs. H1: átlagos intraoperatív Tp-e csoport 1 ≠ átlagos intraoperatív Tp-e csoport 2 ≠ átlagos intraoperatív Tp-e csoport 3.

3. Indokolás: A propofol egy érzéstelenítő szer, amelyet széles körben alkalmaznak gyermekek érzéstelenítésének előidézésére és fenntartására. Régóta úgy gondolják, hogy a repolarizáció megnyúlása, bármilyen módon is okozza, hajlamosít egy ritka rosszindulatú kamrai tachyarrhythmiára, amelyet torsades de pointes-nak (TdP) neveznek. Ennek a hipotézisnek a klasszikus modellje az örökletes állapotok egy csoportja, amelyeket közös néven hosszú QT-szindrómának neveznek. Bár ritka, ez az állapot általában gyermekkorban vagy korai felnőttkorban jelentkezik, ájulás, megszakított szívmegállás vagy hirtelen halál, a TdP epizódjai miatt. A genetikai mutáció befolyásolja a szívizom repolarizációs dinamikájában szerepet játszó káliumcsatornák szerkezetét és működését. Egyes érzéstelenítő szerek blokkolják ezen káliumcsatornák egy részét, így meghosszabbítják a repolarizációt, és szerzett hosszú QT-szindrómát okoznak.

   A QT-intervallum megnyúlása önmagában összefügg a TdP-vel, de nem az oka. A közelmúltban kimutatták, hogy a repolarizáció diszperziójának (TDR) nevezett fiziológiai jelenség eltúlzása biztosítja a megfelelő környezetet és a kiváltó okot a TdP számára. A normál TDR azt a módot tükrözi, ahogy a szívizom falának különböző rétegei eltérő sebességgel polarizálódnak – a külső leggyorsabb, majd a belső és végül a középső. A fiziológiás TDR meghatározza a T-hullám morfológiáját is a felszíni EKG-n. A csúcs és a T hullám vége közötti intervallum a TDR mértéke.

   Ezért most van egy új eszközünk a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszer kockázatának felmérésére. Egyre gyűlnek a bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy ha a TDR nem emelkedik, a TdP kockázata nem nő, még akkor sem, ha a QT-intervallum megnyúlik. Ezzel szemben, ha a TDR túlzó, a TdP kockázata megnő, még akkor is, ha az abszolút QT-intervallum a normál határokon belül van.

   Egy kísérleti tanulmányban Whyte és munkatársai kimutatták, hogy a propofol nem növeli a TDR-t, ami arra utal, hogy ez a szer nem növeli a TdP kockázatát. Ez a vizsgálat csak egy adagot vizsgált a sebészeti érzéstelenítés tartományának szélsőséges alsó határán, és csak 80%-os volt a teljesítménye. Ez a tanulmány célja, hogy ezeket a gyengeségeket kezelje, és alaposabban megvizsgálja a propofol és a TDR közötti kapcsolatot, azzal a céllal, hogy bizonyítékokon alapuló ajánlásokat tudjon adni, ahol jelenleg ilyen nincs, a hosszú QT-szindrómában szenvedő vagy annak kockázatának kitett betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. .

4. Célok: a) annak meghatározása, hogy van-e szignifikáns különbség az indukció előtti és utáni átlagos QTc-intervallum és az átlagos Tp-e-intervallum között a propofol minden hatáshelyi célkoncentrációja esetén. b) annak meghatározása, hogy van-e kapcsolat a propofol dózisa, valamint az átlagos QTc és Tp-e között. A vizsgálat elsődleges eredménye a Tp-e különbségek megléte vagy hiánya lesz a Tp-e-ben a véletlen besorolás alapján kiválasztott három terápiás, klinikailag releváns propofol hatáshelyi célkoncentráció egyikét kapó gyermekek csoportjai között. Minden gyermek esetében a vizsgálat végpontja 5 perccel az érzéstelenítés beindítása után lesz.
5. Kutatási módszer: randomizált, kettős vak csoporton belüli és csoportok közötti összehasonlító vizsgálat 60 premedikáció nélküli, 3 és 10 év közötti, általános érzéstelenítésben részesülő ASA I-II gyermek bevonásával. A szülő írásos beleegyezése és adott esetben a páciens beleegyezése után a beiratkozott betegeket véletlenszerűen besorolják a három csoport egyikébe, hogy eltérő egyensúlyi állapotú propofol koncentrációt kapjanak a hatás helyén. A blokk véletlenszerűsítése számítógép által generált véletlenszámok felhasználásával történik. A kiosztást lezárt, sorszámmal ellátott, átlátszatlan borítékok segítségével rejtik el. Az érzéstelenítés beindítása előtt az EKG-elektródákat szabványos helyekre kell elhelyezni a műtét előtti 12 elvezetéses EKG elkészítéséhez. Az érzéstelenítés indukciója után 5 perccel, amikor a propofol megfelelő egyensúlyi állapotú hatáspont-koncentrációt elért, intraoperatív EKG-t készítenek, ugyanazon elektródpozíciókkal. A páciens bevonása a vizsgálatba ezután teljessé válik, és az érzéstelenítést a felügyelő aneszteziológus belátása szerint folytatják. Minden EKG-t két példányban rögzítenek, 50 mm/sec papírsebességgel, azonosító adatok vagy a rögzített nyomok automatikus elemzése nélkül. Minden EKG egy véletlenszámú háromjegyű kódot kap, amely lehetővé teszi a páros pre- és intraoperatív nyomok azonosítását az elemzés után. Az intravénás hozzáférés közvetlenül az indukció előtt lesz elérhető. Az érzéstelenítést fecskendős pumpával adagolt propofollal kell előidézni és fenntartani. 5 perc elteltével az egyensúlyi állapot eléri a 3 mcg/ml (1. csoport), 4,5 mcg/ml (2. csoport) vagy 6 mcg/ml (3. csoport) hatáshelyi koncentráció értéket. A tanulmányi időszak alatt minden gyermek rutinszerű megfigyelésben részesül. A szimpatikus stimuláció minimalizálása érdekében a gégetükrözés nem megengedett a vizsgálati időszak alatt, és a légutakat vagy arcmaszk vagy gégemaszk tartják fenn. Az összes EKG-nyomot egymástól függetlenül elemzi két szerző (SS és SW) előre meghatározott kritériumok szerint. Mindkettő vak lesz a vizsgálati csoportra és az EKG-felvétel állapotára vonatkozóan (műtét előtti vagy intraoperatív). Egyik sem vesz részt a betegek toborzásában vagy véletlenszerű besorolásában, vagy az érzéstelenítésben vagy az EKG-felvételek beszerzésében, amelyek mindegyikét a másik vizsgáló végzi.

Adatelemzés: a QT és Tp-e intervallumokat minden teljes P-QRS-T ciklusra mérik a II. és V5. elvezetésekben, és átlagolják az átlagos QT-intervallumot és a Tp-e-intervallumot az adott elvezetéshez. A QT-intervallumot a QRS-komplexum kezdetétől a T-hullám végéig mérik, amely a T-P alapvonalhoz való visszatérés pontja. Ha U hullámok vannak jelen, a T-hullám vége a T és U hullámok közötti görbe legalacsonyabb pontja. A Tp-e intervallumot a T-hullám csúcsától a T-hullám végéig mérjük. Az egyfázisú T hullám csúcsok vizuálisan azonosíthatók. Bonyolultabb T-hullámmorfológiák esetén a csúcsot Emori és Antzelevitch kritériumai szerint kell azonosítani.

Bland-Altman diagramokat használunk a két független értékelő EKG-adatainak összehasonlítására. Ha a megfigyelők közötti különbség >10 msec egy RR intervallumban vagy >20 msec egy QT vagy Tp-e intervallumban, a még mindig kódolt felvételeket újra elemzik, és lehetőség szerint konszenzusra jutnak. Így minden egyes nyomon minden egyes elvezetéshez két értéket kapunk az átlagos RR-intervallumra, az átlagos QTc-intervallumra és az átlagos Tp-e-intervallumra, mindegyik független értékelőtől egyet. Ezután minden egyes értékpárt átlagolnak, hogy megkapják a teljes értéket, amelyet azután további statisztikai elemzésekhez használnak fel. A pre- és intraoperatív EKG-indexek csoporton belüli és csoportok közötti összehasonlítása kétirányú varianciaanalízissel történik. Az adatelemzést az AC és az SDW végzi az Analyse-It® (Analyse-It szoftver, Leeds, Egyesült Királyság) segítségével.

Mintaméret számítása: Teljesítményszámításainkat Whyte et al. korábbi tanulmányának eredményeire alapoztuk. Egészséges gyermekek 49 preoperatív EKG-nyomában 72,2 (10,9) msec átlagos (SD) Tp-e-t találtak. A legkisebb EKG-különbség, amelyet megbízhatóan észlelhetünk, egy kis EKG-négyzet fele. 50 mm/sec papírsebességnél ez 10 msec-nek felel meg. Azonban a Tp-e szórás a műtét előtti nyomokban 11 msec, így a 10 ms nem valószínű, hogy klinikailag szignifikáns különbség lenne. Cizapriddal kezelt újszülöttekben a Tp-e átlagosan 35 msec-kal nőtt. Lubinski és munkatársai a Tp-e átlagos 17,2 msec-os növekedéséről számoltak be ismert (tehát feltehetően kezelt) LQTS felnőtt betegeknél. Ha nagyobb különbséget keresünk, az csökkentené annak valószínűségét, hogy a valódi különbség a megfigyelők közötti variabilitás következménye. A csoportonként 14-es mintanagyság 25 msec különbséget fog kimutatni a Tp-e-ben a három csoport intraoperatív átlaga között 99%-os hatvány mellett a 0,003-ra beállított szignifikanciakritérium között (0,01 az a priori Bonferroni-korrekció előtt). . A csoportlétszámban kis puffer biztosítása, a nem tervezett kizárások lehetővé tétele érdekében összesen 60 beteg toborzását tervezzük; 20-at mind a három csoportban