Jäännöslaskimotromboosin puuttuminen antaa mahdollisuuden luopua oraalisista antikoagulanteista (Exten-DACUS)

JOHDANTO Pitkäaikainen antikoagulanttihoito säädetyillä K-vitamiiniantagonistiannoksilla on erittäin tehokas estämään toistuvat tapahtumat ensimmäisen provosoimattoman laskimotromboembolian (VTE) jälkeen, vaikka tämän hoidon optimaalinen kesto on vielä epävarma. Koska uusiutumisen riski on suurin ensimmäisenä vuotena ensimmäisen tromboottijakson jälkeen ja pienenee sen jälkeen vähitellen, pitkällä aikavälillä kliinisesti merkittävän verenvuodon jatkuva riski voi kumota pidennetyn antikoagulanttihoidon hyödyn.

Mahdollinen kliinisesti merkityksellinen lähestymistapa oraalisen antkoagulanttihoidon (OAT) optimaalisen keston määrittämiseksi on yksilöllinen tromboottisen uusiutumisen riski ennustaminen syvän laskimotromboosin (DVT) jälkeen. Vaikka nykyinen järjestelmä OAT:n keston määrittämiseksi perustuu indeksin DVT:n luonteeseen (idiopaattinen tai provosoitunut), jotkut uudet tiedot alkavat valita muita parametreja tämän päätöksen optimoimiseksi. Viime aikoina D-dimeerin käyttö on osoittautunut tehokkaaksi OAC-keston valinnassa; tässä tutkimuksessa arvioitiin kuitenkin vain potilaita, joilla oli idiopaattinen DVT, ja lisäksi useimmat laitokset eivät voi helposti käsitellä D-dimeerin käyttöä.

Aiemmissa prospektiivisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli oireinen syvä laskimotukos, jäännöstukoksen esiintyminen liittyi lisääntyneeseen tromboottisen uusiutumisen riskiin joko idiopaattisessa tai provosoidussa laskimotromboosissa. Mielenkiintoista on, että toistuvia tapahtumia ei esiintynyt vain aiemmin sairastuneissa suonissa, vaan myös muissa kohdissa, mikä viittaa siihen, että jäännöslaskimotromboosi (RVT) saattaa ilmaista tromboottista tilaa. Näiden löydösten perusteella RVT:n havaitseminen voi siksi auttaa määrittämään antikoagulaation kestoa. Olemme äskettäin tehneet satunnaistetun, prospektiivisen seurantatutkimuksen potilailla, joilla oli ensimmäinen oireisen syvän laskimotaudin episodi ja joita hoidettiin OAT:llä 3 kuukauden ajan ja joiden OAT-kesto perustui RVT-löydöksiin. Potilailla, joilla ei ollut RVT:tä, uusiutumisen riski oli pieni, vaikka hoito lopetettiin vain 3 kuukauden kuluttua.

Vahvistaaksemme entisestään alustavia tietojamme ja varmistaaksemme OAT:n keskeyttämisen turvallisuuden 3 kuukauden jälkeen potilailla, joilla ei ole RVT:tä, suoritimme prospektiivisen tutkimuksen potilailla, joilla oli idiopaattinen alaraajojen syvänlaskimotauti.

MENETELMÄT Tutki potilaita. Potilaat, joilla on dokumentoidun provosoimattoman ja provosoidun proksimaalisen DVT:n ensimmäinen jakso, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he ovat suorittaneet vähintään kolmen kuukauden OAT-hoidon (tavoite INR 2,5, vaihteluväli 2,0-3,0). Provoimattomat DVT:t määritellään tromboottisiksi episodeiksi, joita esiintyi näennäisesti terveillä henkilöillä. Potilaat, joilla on aktiivinen syöpä, elinajanodote on rajallinen, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä tai muu tunnettu trombofiilinen tila (kuten antitrombiinin puutos), vakava maksasairaus, liian kaukana keskustasta asuneet potilaat suljetaan pois tutkimuksesta. Kaikkien osallistuvien keskusten instituutioiden arviointilautakunnat ovat hyväksyneet tutkimuksen. Kaikki ilmoittautuneet potilaat antavat kirjallisen tietoisen suostumuksen.

Opintojen suunnittelu. Tämä on monikeskustutkimus potilailla, joilla on ensimmäinen oireisen proksimaalisen DVT:n episodi, joka havaittiin kompressioultraäänitutkimuksella (C-US) ja jotka saivat OAT:tä [varfariinia (Coumadin, Bristol Myers Squibb) 3 kuukauden ajan. Tällä hetkellä koehenkilöt, jotka suostuivat osallistumaan, käyvät fyysisessä tarkastuksessa kliinisen perustilan arvioimiseksi ja vasta-aiheiden sulkemiseksi pois. Molempien jalkojen proksimaalisen syvän laskimojärjestelmän C-US-tutkimus suoritetaan, jolloin mitataan kaikkien havaittavissa olevien veritulppien halkaisijat yhteisessä reisilaskimossa (CFV) ja polvilaskimossa (PV). Kuvat saadaan vain poikittaisleikkauksella. Ontelon kokoonpuristuvuus arvioidaan sitten CFV:llä ja PV:llä koettimen kevyellä paineella, kuten aiemmin on kuvattu. Lyhyesti sanottuna suonen segmentin suurin ja pienempi halkaisija mitataan ja kirjataan ennen puristamista ja sen jälkeen. C-US-löydökset pisteytetään "RVT:n puuttumiseksi", kun jäännöstukos on miehittynyt maksimaalisella puristuvuudella alle 40 % laskimon pinta-alasta. Potilaat, joilla ei ole RVT:tä, eivät jatka antikoagulaatiota (ryhmä B), kun taas RVT-potilaat jatkavat OAT-hoitoa (INR 2,0-3,0) vielä vähintään 9 kuukauden ajan.

Tutkimustulokset ja seuranta. Tehtäväkäynnistä lähtien potilaita seurataan vähintään vuoden ajan OAT-hoidon lopettamisen jälkeen; seurantajakson aikana kliiniset keskukset ovat yhteydessä potilaisiin 3 kuukauden välein. C-US suoritetaan vain, jos epäillään toistuvaa oireista syvää laskimotromboosta. Tutkimustulos koostuu vahvistetuista toistuvista laskimotromboembolioista (mukaan lukien syvälle laskimotukos ja/tai kuolemaan johtanut tai ei-kuolemaan johtava keuhkoembolia) ja merkittävistä verenvuototapahtumista indeksiarvosta DVT viimeiseen seurantapäivään. Jos epäillään DVT:n uusiutumista, ultraäänituloksia verrataan edelliseen tutkimukseen. Toistuvan laskimotromboosin diagnoosi tehdään, jos aiemmin täysin kokoonpuristuva segmentti (kontralateraalinen tai ipsilateraalinen) muuttui kokoonpuristumattomaksi. Jos aikaisempaa normaalia C-US-tapausta ei ole, DVT:n uusiutuminen diagnosoidaan, jos aiemmin ei-okklusiivinen veritulppa on siirtynyt okklusiiviseksi tukoksi, edellyttäen, että suonen pinta-ala ennen puristusta oli kasvanut > 4 mm; määrittämättömissä tapauksissa tehtiin varjoainevenografia. Potilailla, joilla epäillään keuhkoemboliaa, uusiutumisen diagnoosi perustuu objektiivisiin algoritmeihin, joissa käytetään kliinistä todennäköisyyttä, ventilaatio-perfuusiokeuhkokuvausta/kierukkatietokonetomografiaa, kompressioultraäänitutkimusta ja/tai D-dimeeriä tarvittaessa. Kliinisesti merkitsevän verenvuodon diagnoosi tehdään, jos hemoglobiinitasot alenevat > 2,0 g/dl, retroperitoneaalinen, kallonsisäinen tai hengenvaarallinen. Potilaita on neuvottu ottamaan välittömästi yhteyttä kliiniseen keskukseen, jos ilmaantuu laskimotromboemboliaan tai verenvuotoon viittaavia oireita. Kaikki epäillyt lopputulostapahtumat ja kaikki kuolemat arvioidaan keskustuomiokomiteassa, jonka jäsenet eivät tienneet tutkittavan nimeä, ilmoittautumiskeskusta, C-US-havaintoja ja määrättyä ryhmää.

Tilastollinen analyysi. Ryhmien väliset lähtötilanteen erot arvioidaan chi-neliötestillä (Yatesin korjaus) kategorisille muuttujille ja t-testillä tai Mann-Withney U -testillä jatkuville muuttujille tapauksen mukaan. Tiedot analysoidaan aikomuksen mukaan käsitellä. Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrät piirretään oireisen toistuvan laskimotromboembolian ja suuren verenvuodon kumulatiivisen ilmaantuvuuden arvioimiseksi. Potilaita, joille tutkimuksen aikana kehittyy tutkimustuloksia häiritseviä kliinisiä tiloja (kuten iskeeminen sydänsairaus, syöpä, aivohalvaus, pintalaskimotukos jne.) ja poistuivat määrätystä ryhmästä, seurataan säännöllisesti ja ne otetaan mukaan analyysiin. Vaarasuhteet ja niiden 95 prosentin luottamusvälit lasketaan käyttämällä Coxin suhteellista riskimallia. Tiedot analysoidaan käyttämällä Prism-tilastoohjelmistopakettia (versio 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) ja SPSS-tilastopakettia (versio 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL).