Отсутствие остаточного тромбоза вен позволяет отменить пероральные антикоагулянты (Exten-DACUS)

ВВЕДЕНИЕ Длительное лечение антикоагулянтами с подобранными дозами антагонистов витамина К высокоэффективно для предотвращения повторных событий после первого эпизода неспровоцированной венозной тромбоэмболии (ВТЭ), даже если оптимальная продолжительность этой терапии все еще не определена. Поскольку риск рецидива наиболее высок в течение первого года после первоначального тромботического эпизода и затем постепенно снижается, польза от продолжительного курса лечения антикоагулянтами может со временем нивелироваться сохраняющимся риском клинически значимого кровотечения.

Потенциальный клинически значимый подход для установления оптимальной продолжительности пероральной антикоагулянтной терапии (OAT) заключается в прогнозировании индивидуального риска тромботического рецидива после индекса тромбоза глубоких вен (ТГВ). Хотя существующая схема установления продолжительности ОАТ основана на характере индекса ТГВ (идиопатический или спровоцированный), некоторые новые данные позволяют выбрать другие параметры для оптимизации этого решения. Недавно было доказано, что использование D-димера эффективно для выбора продолжительности приема ОАК; однако в этом исследовании оценивались только пациенты с идиопатическим ТГВ, и, кроме того, использование D-димера не может быть легко решено в большинстве учреждений.

В более ранних проспективных исследованиях, проведенных у пациентов с симптомным ТГВ, наличие остаточного тромба ассоциировалось с повышенным риском рецидивов тромбоза как при идиопатическом, так и при спровоцированном венозном тромбозе. Интересно, что рецидивы происходили не только в ранее пораженных венах, но и в других местах, что позволяет предположить, что остаточный тромбоз вен (RVT) может выражать протромботический статус. Таким образом, на основании этих результатов выявление РЖТ может помочь в установлении продолжительности антикоагулянтной терапии. Недавно мы провели рандомизированное проспективное последующее исследование пациентов с первым эпизодом симптоматического ТГВ, получавших ОАТ в течение 3 месяцев, у которых продолжительность ОАТ основывалась на результатах ТГВ. У пациентов без ТГВ риск рецидива ТГВ был низким, даже если лечение было прекращено всего через 3 мес.

Чтобы дополнительно подтвердить наши предварительные данные и обеспечить безопасность отмены ОАТ через 3 месяца у пациентов без ТГВ, мы провели проспективное исследование у пациентов с идиопатическим ТГВ нижних конечностей.

МЕТОДЫ Исследование пациентов. Пациенты с первым задокументированным эпизодом неспровоцированного и спровоцированного проксимального ТГВ будут иметь право на участие в исследовании, если они прошли по крайней мере три месяца ОАТ (целевой МНО 2,5, диапазон 2,0-3,0). Неспровоцированные ТГВ определяются как тромботические эпизоды, возникшие у практически здоровых людей. Пациенты с активным раком, ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни, синдромом антифосфолипидных антител или другим известным тромбофилическим статусом (таким как дефицит антитромбина), серьезными заболеваниями печени, те, кто проживал слишком далеко от центра, будут исключены из исследования. Исследование было одобрено институциональными наблюдательными советами всех участвующих центров. Все зарегистрированные пациенты предоставят письменное информированное согласие.

Дизайн исследования. Это многоцентровое проспективное исследование у пациентов с первым эпизодом симптоматического проксимального ТГВ, обнаруженного с помощью компрессионной ультрасонографии (C-US), и получавших ОАТ [варфарин (Coumadin, Bristol Myers Squibb) в течение 3 месяцев. В это время субъекты, согласившиеся участвовать, проходят медицинский осмотр для оценки исходного клинического состояния и исключения противопоказаний. Будет выполнено К-УЗИ проксимальной системы глубоких вен обеих ног с измерением диаметра любого обнаруживаемого тромба в общей бедренной вене (ОБВ) и подколенных венах (ОБВ). Изображения будут получены только в поперечном сечении. Затем будет оцениваться сжимаемость просвета на CFV и PV путем легкого нажатия зонда, как описано ранее. Вкратце, большой и малый диаметры сегмента вены измеряют и записывают до и после компрессии. Результаты КУЗИ оцениваются как «отсутствие тромбоза вены», когда остаточный тромб при максимальной сжимаемости занимает менее 40% площади вены. Пациенты без РВТ не будут продолжать антикоагулянтную терапию (группа В), в то время как пациенты с РВТ будут продолжать прием ОАТ (МНО 2,0-3,0) еще как минимум 9 месяцев.

Результаты исследования и последующие действия. С момента визита по назначению пациенты будут находиться под наблюдением в течение как минимум одного года после прекращения приема ОАТ; в течение периода наблюдения пациенты будут связываться с клиническими центрами каждые 3 месяца. К-УЗИ будет выполняться только при подозрении на рецидивирующий симптоматический ТГВ. Результатом исследования является совокупность подтвержденной рецидивирующей венозной тромбоэмболии (включая ТГВ и/или фатальную или нефатальную легочную эмболию) и крупных кровотечений от исходного ТГВ до последнего дня наблюдения. В случаях подозрения на рецидив ТГВ результаты УЗИ сравнивают с предыдущим обследованием. Диагноз рецидивирующего венозного тромбоза ставится, если ранее полностью сдавливаемый сегмент (контралатеральный или ипсилатеральный) стал несжимаемым. При отсутствии предшествующего нормального К-УЗИ рецидив ТГВ диагностируют, если ранее неокклюзионный тромб сместился в окклюзионный тромб, при условии, что площадь вены до компрессии увеличилась > 4 мм); в неустановленных случаях проводилась контрастная венография. У пациентов с подозрением на легочную эмболию диагноз рецидива основывается на объективных алгоритмах с использованием клинической вероятности, вентиляционно-перфузионного сканирования легких/спиральной компьютерной томографии, компрессионного УЗИ и/или D-димера, если это показано. Диагноз клинически значимого кровотечения ставится в случае снижения уровня гемоглобина > 2,0 г/дл, забрюшинного, внутричерепного или опасного для жизни. Пациенты были проинструктированы немедленно обращаться в клинический центр, если развились симптомы, указывающие на венозную тромбоэмболию или кровотечение. Все подозрительные исходы и все случаи смерти будут оцениваться центральным комитетом по рассмотрению споров, члены которого не знали имени субъекта, регистрационного центра, результатов C-US и назначенной группы.

Статистический анализ. Исходные различия между группами будут оцениваться с помощью критерия хи-квадрат (коррекция Йейтса) для категориальных переменных и t-критерия или U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных, в зависимости от ситуации. Данные будут анализироваться на основе намерения лечить. Кривые выживаемости Каплана-Мейера построены для оценки кумулятивной частоты симптоматической рецидивирующей венозной тромбоэмболии и больших кровотечений. Пациенты, у которых во время исследования разовьются клинические состояния, препятствующие получению результатов исследования (такие как ишемическая болезнь сердца, рак, инсульт, тромбоз поверхностных вен и т. д.) и выбывшие из назначенной группы, будут регулярно наблюдаться и включаться в анализ. Отношения рисков и их 95-процентные доверительные интервалы будут рассчитаны с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Данные будут проанализированы с использованием пакета статистического программного обеспечения Prism (версия 3.0, GraphPad Software Incorporated, Сан-Диего, Калифорния) и статистического пакета SPSS (версия 14.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс).