Fravær av gjenværende venetrombose gjør det mulig å trekke ut orale antikoagulantia (Exten-DACUS)

INNLEDNING Langvarig antikoagulantbehandling med justerte doser av vitamin K-antagonister er svært effektiv for å forhindre tilbakevendende hendelser etter en første episode med uprovosert venøs tromboemboli (VTE), selv om den optimale varigheten av denne behandlingen fortsatt er usikker. Siden risikoen for tilbakefall er størst det første året etter den første tromboseepisoden og gradvis avtar deretter, kan fordelen med en utvidet antikoagulantbehandling over tid oppveies av den vedvarende risikoen for klinisk viktig blødning.

En potensiell klinisk relevant tilnærming for å etablere den optimale varigheten av Oral AntCoagulant Therapy (OAT) er å forutsi den individuelle risikoen for trombotisk residiv etter indeksen Deep Vein Thrombosis (DVT). Selv om den nåværende ordningen for å etablere varigheten av OAT er basert på arten av indeksen DVT (idiopatisk eller provosert), begynner noen nye data å velge andre parametere for å optimalisere denne beslutningen. Nylig har bruken av D-dimer vist seg å være effektiv for å velge OAC-varighet; Imidlertid evaluerte denne undersøkelsen bare pasienter med idiopatisk DVT, og dessuten kan bruken av D-dimer ikke enkelt håndteres av de fleste institusjoner.

I tidligere prospektive studier utført på pasienter med symptomatisk DVT, var tilstedeværelsen av en gjenværende trombe assosiert med økt risiko for trombotiske tilbakefall enten ved idiopatisk eller provosert venøs trombose. Interessant nok skjedde tilbakevendende hendelser ikke bare i de tidligere berørte venene, men også på andre steder, noe som tyder på at gjenværende venetrombose (RVT) kan uttrykke en protrombotisk status. Basert på disse funnene kan påvisning av RVT derfor være til hjelp for å fastslå varigheten av antikoagulasjonen. Nylig har vi utført en randomisert, prospektiv oppfølgingsstudie på pasienter med en første episode av symptomatisk DVT behandlet med OAT i 3 måneder, hvor OAT-varigheten var basert på RVT-funn. Hos pasienter uten RVT var risikoen for tilbakevendende DVT lav selv om behandlingen ble stoppet etter bare 3 måneder.

For ytterligere å bekrefte våre foreløpige data og for å håndheve sikkerheten ved å holde tilbake OAT etter 3 måneder hos pasienter uten RVT, utførte vi en prospektiv studie på pasienter med idiopatisk DVT i underekstremitetene.

METODER Studer pasienter. Pasienter med en første episode med dokumentert uprovosert og provosert proksimal DVT vil være kvalifisert for studien hvis de hadde fullført minst tre måneder med OAT (mål INR 2,5, område 2,0-3,0). Uprovoserte DVT er definert som trombotiske episoder som oppstod hos tilsynelatende friske individer. Pasienter med aktiv kreft, begrenset forventet levealder, antifosfolipid-antistoffsyndrom eller en annen kjent trombofil status (som antitrombinmangel), alvorlig leversykdom, de som bodde for langt fra sentrum vil bli ekskludert fra studien. Studien er godkjent av de institusjonelle vurderingskomiteene til alle deltakende sentre. Alle påmeldte pasienter vil gi skriftlig informert samtykke.

Studere design. Dette er en multisenter prospektiv studie hos pasienter med en første episode av symptomatisk proksimal DVT påvist ved kompresjonsultrasonografi (C-US) og som mottar OAT [warfarin (Coumadin, Bristol Myers Squibb) i 3 måneder. På dette tidspunktet har forsøkspersoner som takket ja til å delta en fysisk undersøkelse for å vurdere kliniske tilstander og for å utelukke kontraindikasjoner. C-US av det proksimale dype venesystemet i begge bena vil bli utført, måling av diameteren til eventuell påvisbar trombe i Common Femoral Venen (CFV) og Popliteal Venen (PV). Bilder vil kun bli tatt i tverrsnitt. Lumenkomprimerbarhet vil deretter bli evaluert på CFV og PV ved forsiktig trykk på sonden, som tidligere beskrevet. I korte trekk måles og registreres hoved- og mindrediametrene til venesegmentet før og etter kompresjon. C-US funn blir skåret som "fravær av RVT" når gjenværende trombe okkuperte, ved maksimal kompressibilitet, mindre enn 40 % av veneområdet. Pasienter uten RVT vil ikke fortsette antikoagulasjon (gruppe B), mens de med RVT vil fortsette OAT (INR 2,0-3,0) i minst ytterligere 9 måneder.

Studieresultater og oppfølging. Fra oppdragsbesøket vil pasientene følges opp i minst ett år etter OAT-seponering; i oppfølgingsperioden vil pasientene bli kontaktet av de kliniske sentrene hver 3. måned. C-US vil kun utføres når det er mistanke om tilbakevendende symptomatisk DVT. Studieresultatet er sammensatt av bekreftet tilbakevendende venøs tromboembolisme (inkludert DVT og/eller dødelig eller ikke-dødelig lungeemboli) og store blødningshendelser fra indeks DVT til siste dag av oppfølging. Ved mistanke om residiv av DVT vil resultatene av ultralyd bli sammenlignet med forrige undersøkelse. En diagnose av tilbakevendende venøs trombose stilles hvis et tidligere fullt komprimerbart segment (kontralateralt eller ipsilateralt) ble inkompressibelt. I fravær av en tidligere normal C-US, diagnostiseres DVT-residiv hvis en tidligere ikke-okklusiv trombe skiftet til okklusiv trombe, forutsatt at veneområdet før kompresjonen hadde økt > 4 mm); i uavklarte tilfeller ble det utført kontrastvenografi. Hos pasienter med mistanke om lungeemboli, er diagnosen residiv basert på objektive algoritmer ved bruk av klinisk sannsynlighet, ventilasjons-perfusjonslungeskanning/helical computertomografi, kompresjonsultralyd og/eller D-dimer hvis indisert. Diagnosen klinisk relevant blødning vil bli stilt ved reduksjon av hemoglobinnivåer > 2,0 gr/dl, retroperitoneal, intrakraniell eller livstruende. Pasienter har blitt bedt om å kontakte det kliniske senteret umiddelbart hvis det oppstår symptomer som tyder på venøs tromboemboli eller blødning. Alle mistenkte utfallshendelser og alle dødsfall vil bli evaluert av en sentral bedømmelseskomité hvis medlemmer var uvitende om navnet på forsøkspersonen, påmeldingssenteret, C-US funnene og den tildelte gruppen.

Statistisk analyse. Grunnlinjeforskjeller mellom grupper vil bli vurdert av kjikvadrattesten (Yates' korreksjon) for kategoriske variabler og t-testen eller Mann-Withney U-testen for kontinuerlige variabler, etter behov. Data vil bli analysert på intensjon-til-behandling-basis. Kaplan-Meier overlevelseskurver er plottet for å estimere den kumulative forekomsten av symptomatisk tilbakevendende venøs tromboembolisme og større blødninger. Pasienter som i løpet av studien vil utvikle kliniske tilstander som forstyrrer studieresultatene (som iskemisk hjertesykdom, kreft, hjerneslag, overfladisk venetrombose osv.) og forlot den tildelte gruppen vil bli regelmessig fulgt opp og inkludert i analysen. Fareforhold og deres 95 prosent konfidensintervaller vil bli beregnet ved å bruke Cox sin proporsjonale faremodell. Dataene vil bli analysert ved hjelp av Prism statistisk programvarepakke (versjon 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) og SPSS statistisk pakke (versjon 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL).