L'assenza di trombosi venosa residua consente la sospensione degli anticoagulanti orali (Exten-DACUS)

INTRODUZIONE Il trattamento anticoagulante a lungo termine con dosi aggiustate di antagonisti della vitamina K è altamente efficace nella prevenzione di eventi ricorrenti dopo un primo episodio di tromboembolia venosa (TEV) non provocata, anche se la durata ottimale di questa terapia è ancora incerta. Poiché il rischio di recidiva è maggiore nel primo anno dopo l'episodio trombotico iniziale e diminuisce gradualmente in seguito, il beneficio di un ciclo prolungato di trattamento anticoagulante può essere compensato nel tempo dal rischio persistente di sanguinamento clinicamente importante.

Un potenziale approccio clinicamente rilevante per stabilire la durata ottimale della terapia anticoagulante orale (OAT) è quello di predire il rischio individuale di recidiva trombotica dopo l'indice di trombosi venosa profonda (TVP). Sebbene l'attuale schema per stabilire la durata della TAO sia basato sulla natura dell'indice TVP (idiopatico o provocato), alcuni nuovi dati iniziano a selezionare altri parametri per ottimizzare questa decisione. Recentemente, l'uso del D-dimero si è dimostrato efficace per selezionare la durata dell'OAC; tuttavia, questa indagine ha valutato solo i pazienti con TVP idiopatica e, inoltre, l'uso del D-dimero non può essere facilmente gestito dalla maggior parte delle Istituzioni.

In precedenti studi prospettici condotti in pazienti con TVP sintomatica, la presenza di un trombo residuo era associata ad un aumentato rischio di recidive trombotiche sia nella trombosi venosa idiopatica che provocata. È interessante notare che gli eventi ricorrenti si sono verificati non solo nelle vene precedentemente colpite ma anche in altri siti, suggerendo così che la trombosi venosa residua (RVT) possa esprimere uno stato pro-trombotico. Sulla base di questi risultati, il rilevamento di RVT può quindi essere di aiuto per stabilire la durata dell'anticoagulazione. Recentemente, abbiamo condotto uno studio randomizzato, prospettico, di follow-up in pazienti con un primo episodio di TVP sintomatica trattati con TAO per 3 mesi nei quali la durata della TAO era basata sui risultati di TVP. Nei pazienti senza RVT, il rischio di recidiva di TVP era basso anche se il trattamento veniva interrotto dopo soli 3 mesi.

Per confermare ulteriormente i nostri dati preliminari e rafforzare la sicurezza della sospensione dell'OAT dopo 3 mesi in pazienti senza RVT, abbiamo condotto uno studio prospettico in pazienti con TVP idiopatica degli arti inferiori.

METODI Pazienti dello studio. I pazienti con un primo episodio documentato di TVP prossimale non provocata e provocata saranno eleggibili per lo studio se hanno completato almeno tre mesi di OAT (target INR 2,5, range 2,0-3,0). Le TVP non provocate sono definite come episodi trombotici verificatisi in individui apparentemente sani. Pazienti con cancro attivo, aspettativa di vita limitata, sindrome da anticorpi antifosfolipidi o altro stato trombofilico noto (come carenza di antitrombina), grave malattia del fegato, coloro che vivevano troppo lontano dal centro saranno esclusi dallo studio. Lo studio è stato approvato dai comitati di revisione istituzionale di tutti i centri partecipanti. Tutti i pazienti arruolati forniranno il consenso informato scritto.

Progettazione dello studio. Questo è uno studio prospettico multicentrico in pazienti con un primo episodio di TVP prossimale sintomatica rilevato da Compression UltraSonography (C-US) e trattati con OAT [warfarin (Coumadin, Bristol Myers Squibb) per 3 mesi. In questo momento, i soggetti che hanno accettato di partecipare devono sottoporsi a un esame fisico per valutare le condizioni cliniche di base ed escludere controindicazioni. Verrà eseguita l'ecografia del sistema venoso profondo prossimale in entrambe le gambe, misurando i diametri di qualsiasi trombo rilevabile nella vena femorale comune (CFV) e nelle vene poplitee (PV). Le immagini saranno ottenute solo in sezione trasversale. La compressibilità del lume sarà quindi valutata su CFV e PV mediante una leggera pressione della sonda, come precedentemente descritto. In breve, i diametri maggiore e minore del segmento venoso vengono misurati e registrati prima e dopo la compressione. I risultati C-US sono valutati come "assenza di RVT" quando il trombo residuo occupava, alla massima compressibilità, meno del 40% dell'area della vena. I pazienti senza RVT non continueranno l'anticoagulazione (Gruppo B), mentre quelli con RVT continueranno OAT (INR 2,0-3,0) per almeno altri 9 mesi.

Risultati dello studio e follow-up. Dalla visita di assegnazione, i pazienti saranno seguiti per almeno un anno dopo l'interruzione dell'OAT; durante il periodo di follow-up, i pazienti saranno contattati dai centri clinici ogni 3 mesi. L'ecografia verrà eseguita solo in caso di sospetta TVP sintomatica ricorrente. L'esito dello studio è il composito di tromboembolia venosa ricorrente confermata (inclusa TVP e/o embolia polmonare fatale o non fatale) ed eventi di sanguinamento maggiore dall'indice TVP all'ultimo giorno di follow-up. In caso di sospetta recidiva di TVP i risultati dell'ecografia saranno confrontati con l'esame precedente. Viene fatta diagnosi di trombosi venosa ricorrente se un segmento precedentemente completamente comprimibile (controlaterale o ipsilaterale) diventa incomprimibile. In assenza di una precedente C-US normale, la recidiva di TVP viene diagnosticata se un trombo precedentemente non occlusivo si è spostato in trombo occlusivo, a condizione che l'area della vena prima della compressione fosse aumentata > 4 mm); in casi indeterminati, è stata eseguita venografia con mezzo di contrasto. Nei pazienti con sospetta embolia polmonare, la diagnosi di recidiva si basa su algoritmi oggettivi che utilizzano la probabilità clinica, la scansione del polmone con ventilazione-perfusione/tomografia computerizzata elicoidale, l'ecografia compressiva e/o il D-dimero se indicato. La diagnosi di emorragia clinicamente rilevante sarà fatta in caso di diminuzione dei livelli di emoglobina > 2,0 gr/dl, retroperitoneale, intracranica o pericolosa per la vita. I pazienti sono stati istruiti a contattare immediatamente il centro clinico se si sviluppassero sintomi indicativi di tromboembolia venosa o sanguinamento. Tutti gli eventi con esiti sospetti e tutti i decessi saranno valutati da un comitato di aggiudicazione centrale i cui membri non erano a conoscenza del nome del soggetto, del centro di arruolamento, dei risultati C-US e del gruppo assegnato.

Analisi statistica. Le differenze di base tra i gruppi saranno valutate mediante il test del chi-quadrato (correzione di Yates) per le variabili categoriche e il test t o il test U di Mann-Withney per le variabili continue, a seconda dei casi. I dati saranno analizzati in base all'intenzione di trattare. Le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier sono tracciate per stimare l'incidenza cumulativa di tromboembolia venosa ricorrente sintomatica e sanguinamento maggiore. I pazienti che durante lo studio svilupperanno condizioni cliniche che interferiscono con i risultati dello studio (come cardiopatia ischemica, cancro, ictus, trombosi venosa superficiale, ecc.) e hanno lasciato il gruppo assegnato saranno regolarmente seguiti e inclusi nell'analisi. I rapporti di rischio ei relativi intervalli di confidenza al 95% saranno calcolati utilizzando il modello dei rischi proporzionali di Cox. I dati saranno analizzati utilizzando il pacchetto software statistico Prism (versione 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) e il pacchetto statistico SPSS (versione 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL).