Das Fehlen einer verbleibenden Venenthrombose erlaubt das Absetzen oraler Antikoagulanzien (Exten-DACUS)

EINFÜHRUNG Eine langfristige gerinnungshemmende Behandlung mit angepassten Dosen von Vitamin-K-Antagonisten ist hochwirksam bei der Verhinderung wiederkehrender Ereignisse nach einer ersten Episode einer nicht provozierten venösen Thromboembolie (VTE), auch wenn die optimale Dauer dieser Therapie noch ungewiss ist. Da das Rezidivrisiko im ersten Jahr nach der ersten thrombotischen Episode am größten ist und danach allmählich abnimmt, kann der Nutzen einer längeren Behandlung mit Antikoagulanzien im Laufe der Zeit durch das anhaltende Risiko klinisch relevanter Blutungen aufgehoben werden.

Ein möglicher klinisch relevanter Ansatz zur Bestimmung der optimalen Dauer einer oralen Antkoagulanzientherapie (OAT) ist die Vorhersage des individuellen Risikos für ein thrombotisches Wiederauftreten nach dem Index Tiefe Venenthrombose (TVT). Obwohl das derzeitige Schema zur Festlegung der OAT-Dauer auf der Art der Index-TVT (idiopathisch oder provoziert) basiert, beginnen einige neue Daten, andere Parameter auszuwählen, um diese Entscheidung zu optimieren. Kürzlich hat sich die Verwendung von D-Dimer als wirksam zur Auswahl der OAC-Dauer erwiesen; diese Untersuchung bewertete jedoch nur Patienten mit idiopathischer DVT, und darüber hinaus kann die Verwendung von D-Dimer von den meisten Institutionen nicht einfach gehandhabt werden.

In früheren prospektiven Studien, die bei Patienten mit symptomatischer TVT durchgeführt wurden, war das Vorhandensein eines Restthrombus mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Rezidive entweder bei idiopathischer oder provozierter Venenthrombose verbunden. Interessanterweise traten rezidivierende Ereignisse nicht nur in den zuvor betroffenen Venen, sondern auch an anderen Stellen auf, was darauf hindeutet, dass eine Restvenenthrombose (RVT) einen prothrombotischen Status ausdrücken kann. Basierend auf diesen Befunden kann der Nachweis einer RVT daher hilfreich sein, um die Dauer der Antikoagulation festzulegen. Kürzlich haben wir eine randomisierte, prospektive Folgestudie bei Patienten mit einer ersten Episode einer symptomatischen TVT durchgeführt, die 3 Monate lang mit OAT behandelt wurden, wobei die OAT-Dauer auf RVT-Befunden basierte. Bei Patienten ohne RVT war das Risiko einer erneuten TVT gering, selbst wenn die Behandlung nach nur 3 Monaten beendet wurde.

Um unsere vorläufigen Daten weiter zu bestätigen und die Sicherheit des Aussetzens von OAT nach 3 Monaten bei Patienten ohne RVT zu bestätigen, führten wir eine prospektive Studie bei Patienten mit idiopathischer TVT der unteren Extremitäten durch.

METHODEN Studienpatienten. Patienten mit einer ersten Episode einer dokumentierten nicht provozierten und provozierten proximalen TVT sind für die Studie geeignet, wenn sie mindestens drei Monate OAT (Ziel-INR 2,5, Bereich 2,0-3,0) abgeschlossen haben. Unprovozierte TVTs sind definiert als thrombotische Episoden, die bei scheinbar gesunden Personen aufgetreten sind. Patienten mit aktivem Krebs, begrenzter Lebenserwartung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom oder einem anderen bekannten thrombophilen Status (z. B. Antithrombinmangel), schwerer Lebererkrankung, Patienten, die zu weit vom Zentrum entfernt gewohnt haben, werden von der Studie ausgeschlossen. Die Studie wurde von den institutionellen Prüfgremien aller teilnehmenden Zentren genehmigt. Alle eingeschriebenen Patienten geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Studiendesign. Dies ist eine multizentrische prospektive Studie bei Patienten mit einer ersten Episode einer symptomatischen proximalen TVT, die durch Compression UltraSonography (C-US) festgestellt wurde und die OAT [Warfarin (Coumadin, Bristol Myers Squibb) für 3 Monate erhielten. Zu diesem Zeitpunkt werden Probanden, die einer Teilnahme zugestimmt haben, einer körperlichen Untersuchung unterzogen, um den klinischen Ausgangszustand zu beurteilen und Kontraindikationen auszuschließen. C-US des proximalen tiefen Venensystems in beiden Beinen wird durchgeführt, wobei die Durchmesser aller nachweisbaren Thromben in der gemeinsamen Oberschenkelvene (CFV) und den Kniekehlenvenen (PV) gemessen werden. Bilder werden nur im Querschnitt erhalten. Die Lumenkompressibilität wird dann auf CFV und PV durch leichten Druck der Sonde wie zuvor beschrieben bewertet. Kurz gesagt, der Haupt- und der Nebendurchmesser des Venensegments werden vor und nach der Kompression gemessen und aufgezeichnet. C-US-Befunde werden als „Fehlen von RVT“ gewertet, wenn der Restthrombus bei maximaler Kompressibilität weniger als 40 % der Venenfläche einnimmt. Patienten ohne RVT werden die Antikoagulation nicht fortsetzen (Gruppe B), während Patienten mit RVT die OAT (INR 2,0-3,0) für mindestens weitere 9 Monate fortsetzen.

Studienergebnisse und Follow-up. Ab dem Einsatzbesuch werden die Patienten für mindestens ein Jahr nach Absetzen der OAT nachbeobachtet; Während der Nachbeobachtungszeit werden die Patienten alle 3 Monate von den klinischen Zentren kontaktiert. C-US wird nur durchgeführt, wenn eine rezidivierende symptomatische TVT vermutet wird. Das Studienergebnis ist die Kombination aus bestätigter rezidivierender venöser Thromboembolie (einschließlich TVT und/oder tödlicher oder nicht tödlicher Lungenembolie) und schweren Blutungsereignissen von der Index-TVT bis zum letzten Tag der Nachbeobachtung. Bei Verdacht auf ein TVT-Rezidiv werden die Ergebnisse der Sonographie mit der vorangegangenen Untersuchung verglichen. Die Diagnose einer rezidivierenden Venenthrombose wird gestellt, wenn ein zuvor vollständig komprimierbares Segment (kontralateral oder ipsilateral) inkompressibel wurde. In Ermangelung eines vorherigen normalen C-US wird ein TVT-Rezidiv diagnostiziert, wenn sich ein zuvor nicht okklusiver Thrombus zu einem okklusiven Thrombus verschoben hat, vorausgesetzt, die Venenfläche hatte vor der Kompression > 4 mm zugenommen); in unbestimmten Fällen wurde eine Kontrastvenographie durchgeführt. Bei Patienten mit Verdacht auf Lungenembolie basiert die Diagnose eines Rezidivs auf objektiven Algorithmen unter Verwendung klinischer Wahrscheinlichkeit, Beatmungs-Perfusions-Lungenscanning/helikaler Computertomographie, Kompressions-Ultraschall und/oder D-Dimer, falls indiziert. Die Diagnose einer klinisch relevanten Blutung wird gestellt bei Abfall des Hämoglobinspiegels > 2,0 gr/dl, retroperitoneal, intrakraniell oder lebensbedrohlich. Die Patienten wurden angewiesen, sich unverzüglich an das klinische Zentrum zu wenden, wenn Symptome auftreten, die auf eine venöse Thromboembolie oder Blutung hindeuten. Alle Verdachtsfälle und alle Todesfälle werden von einem zentralen Beurteilungsausschuss bewertet, dessen Mitglieder den Namen des Probanden, das Aufnahmezentrum, die C-US-Befunde und die zugewiesene Gruppe nicht kannten.

Statistische Analyse. Baseline-Unterschiede zwischen den Gruppen werden durch den Chi-Quadrat-Test (Yates-Korrektur) für kategoriale Variablen und den t-Test oder den Mann-Withney-U-Test für kontinuierliche Variablen, je nachdem, bewertet. Die Daten werden auf Intention-to-treat-Basis analysiert. Kaplan-Meier-Überlebenskurven werden aufgetragen, um die kumulative Inzidenz symptomatischer rezidivierender venöser Thromboembolien und schwerer Blutungen abzuschätzen. Patienten, die während der Studie klinische Zustände entwickeln, die die Studienergebnisse beeinträchtigen (z. B. ischämische Herzkrankheit, Krebs, Schlaganfall, oberflächliche Venenthrombose usw.) und die zugewiesene Gruppe verlassen, werden regelmäßig nachuntersucht und in die Analyse einbezogen. Hazard Ratios und ihre 95-Prozent-Konfidenzintervalle werden unter Verwendung des Proportional-Hazards-Modells von Cox berechnet. Die Daten werden mit dem statistischen Softwarepaket Prism (Version 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) und dem statistischen Paket SPSS (Version 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL) analysiert.