Avsaknad av kvarvarande ventrombos gör det möjligt att dra in orala antikoagulantia (Exten-DACUS)

INTRODUKTION Långtidsbehandling med antikoagulantia med justerade doser av vitamin K-antagonister är mycket effektiv för att förhindra återkommande händelser efter en första episod av oprovocerad venös tromboembolism (VTE), även om den optimala varaktigheten av denna behandling fortfarande är osäker. Eftersom risken för återfall är störst under det första året efter den inledande trombotiska episoden och gradvis minskar därefter, kan fördelen med en förlängd kur av antikoagulantia över tid kompenseras av den bestående risken för kliniskt viktiga blödningar.

Ett potentiellt kliniskt relevant tillvägagångssätt för att fastställa den optimala varaktigheten av Oral AntCoagulant Therapy (OAT) är att förutsäga den individuella risken för trombotiskt återfall efter index Deep Ven Thrombosis (DVT). Även om det nuvarande schemat för att fastställa varaktigheten av OAT är baserat på karaktären av index DVT (idiopatisk eller provocerad), börjar vissa nya data att välja andra parametrar för att optimera detta beslut. Nyligen har användningen av D-dimer visat sig vara effektiv för att välja OAC-varaktighet; denna undersökning utvärderade dock endast patienter med idiopatisk DVT och dessutom kan användningen av D-dimer inte lätt hanteras av de flesta institutioner.

I tidigare prospektiva studier utförda på patienter med symtomatisk DVT var förekomsten av en kvarvarande trombos associerad med en ökad risk för trombotiska återfall, antingen vid idiopatisk eller provocerad venös trombos. Intressant nog inträffade återkommande händelser inte bara i de tidigare drabbade venerna utan även på andra platser, vilket tyder på att resterande ventrombos (RVT) kan uttrycka en protrombotisk status. Baserat på dessa fynd kan detektionen av RVT därför vara till hjälp för att fastställa antikoagulationens varaktighet. Nyligen har vi genomfört en randomiserad, prospektiv uppföljningsstudie på patienter med en första episod av symtomatisk DVT som behandlats med OAT under 3 månader där OAT-varaktigheten baserades på RVT-fynd. Hos patienter utan RVT var risken för återkommande DVT låg även om behandlingen avbröts efter bara 3 månader.

För att ytterligare bekräfta våra preliminära data och för att upprätthålla säkerheten med att undanhålla OAT efter 3 månader hos patienter utan RVT, genomförde vi en prospektiv studie på patienter med idiopatisk DVT i de nedre extremiteterna.

METODER Studera patienter. Patienter med en första episod av dokumenterad oprovocerad och provocerad proximal DVT kommer att vara berättigade till studien om de hade genomfört minst tre månaders OAT (mål INR 2,5, intervall 2,0-3,0). Oprovocerade DVT definieras som trombotiska episoder som inträffade hos till synes friska individer. Patienter med aktiv cancer, begränsad livslängd, antifosfolipidantikroppssyndrom eller annan känd trombofil status (som antitrombinbrist), allvarlig leversjukdom, de som bodde för långt från centrum kommer att uteslutas från studien. Studien har godkänts av de institutionella granskningsnämnderna för alla deltagande centra. Alla inskrivna patienter kommer att ge skriftligt informerat samtycke.

Studera design. Detta är en multicenter prospektiv studie på patienter med en första episod av symtomatisk proximal DVT som upptäckts med kompressionsultraljud (C-US) och som fått OAT [warfarin (Coumadin, Bristol Myers Squibb) i 3 månader. För närvarande genomgår försökspersoner som gick med på att delta en fysisk undersökning för att bedöma kliniska tillstånd vid baslinjen och för att utesluta kontraindikationer. C-US av det proximala djupa vensystemet i båda benen kommer att utföras, mätning av diametrarna för eventuella detekterbara blodproppar i Common Femoral Ven (CFV) och Popliteal Vens (PV). Bilder kommer endast att erhållas i tvärsnitt. Lumenkompressibiliteten kommer sedan att utvärderas på CFV och PV genom försiktigt tryck av sonden, som tidigare beskrivits. I korthet mäts och registreras vensegmentets stora och mindre diametrar före och efter kompression. C-US-fynd bedöms som "frånvaro av RVT" när kvarvarande tromb upptog, vid maximal kompressibilitet, mindre än 40 % av venområdet. Patienter utan RVT kommer inte att fortsätta antikoagulering (Grupp B), medan de med RVT kommer att fortsätta OAT (INR 2,0-3,0) i minst ytterligare 9 månader.

Studieresultat och uppföljning. Från uppdragsbesöket kommer patienter att följas upp i minst ett år efter OAT-avbrott; under uppföljningsperioden kommer patienterna att kontaktas av klinikerna var 3:e månad. C-US kommer endast att utföras när återkommande symtomatisk DVT misstänks. Studieresultatet är en sammansättning av bekräftad återkommande venös tromboembolism (inklusive DVT och/eller dödlig eller icke-dödlig lungemboli) och större blödningshändelser från index DVT till den sista dagen av uppföljningen. Vid misstänkt DVT-recidiv kommer resultaten av ultraljud att jämföras med den tidigare undersökningen. En diagnos av återkommande venös trombos ställs om ett tidigare helt komprimerbart segment (kontralateralt eller ipsilateralt) blev inkompressibelt. I frånvaro av en tidigare normal C-US diagnostiseras DVT-recidiv om en tidigare icke-ocklusiv tromb övergick till ocklusiv tromb, förutsatt att venområdet innan kompressionen hade ökat > 4 mm); i obestämda fall utfördes kontrastvenografi. Hos patienter med misstänkt lungemboli baseras diagnosen recidiv på objektiva algoritmer med användning av klinisk sannolikhet, ventilations-perfusionslungskanning/helixdatortomografi, kompressionsultraljud och/eller D-dimer om så är indicerat. Diagnosen kliniskt relevant blödning kommer att ställas vid sänkning av hemoglobinnivåer > 2,0 gr/dl, retroperitoneal, intrakraniell eller livshotande. Patienter har instruerats att kontakta kliniken omedelbart om symtom utvecklas som tyder på venös tromboembolism eller blödning. Alla misstänkta utfallshändelser och alla dödsfall kommer att utvärderas av en central bedömningskommitté vars medlemmar var omedvetna om namnet på ämnet, inskrivningscentret, C-US-resultaten och den tilldelade gruppen.

Statistisk analys. Baslinjeskillnader mellan grupper kommer att bedömas med chi-kvadrattestet (Yates korrigering) för kategoriska variabler och t-test eller Mann-Withney U-test för kontinuerliga variabler, beroende på vad som är lämpligt. Data kommer att analyseras på basis av intention-to-treat. Kaplan-Meier överlevnadskurvor plottas för att uppskatta den kumulativa förekomsten av symtomatisk återkommande venös tromboembolism och större blödningar. Patienter som under studien kommer att utveckla kliniska tillstånd som stör studieresultaten (såsom ischemisk hjärtsjukdom, cancer, stroke, ytlig ventrombos, etc) och lämnat den tilldelade gruppen kommer att följas upp regelbundet och inkluderas i analysen. Riskkvoter och deras 95-procentiga konfidensintervall kommer att beräknas med hjälp av Coxs proportionella riskmodell. Data kommer att analyseras med hjälp av Prism statistiska mjukvarupaket (version 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) och SPSS statistiska paket (version 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL).