L'absence de thrombose veineuse résiduelle permet de retirer les anticoagulants oraux (Exten-DACUS)

INTRODUCTION Un traitement anticoagulant au long cours avec des doses ajustées d'antagonistes de la vitamine K est très efficace pour prévenir les événements récurrents après un premier épisode de thromboembolie veineuse (TEV) non provoquée, même si la durée optimale de ce traitement est encore incertaine. Étant donné que le risque de récidive est le plus élevé au cours de la première année suivant l'épisode thrombotique initial et diminue progressivement par la suite, le bénéfice d'un traitement anticoagulant prolongé peut être compensé au fil du temps par le risque persistant d'hémorragie cliniquement importante.

Une approche potentiellement pertinente sur le plan clinique pour établir la durée optimale du traitement anticoagulant oral (TAO) consiste à prédire le risque individuel de récidive thrombotique après l'indice de thrombose veineuse profonde (TVP). Bien que le schéma actuel d'établissement de la durée de l'OAT soit basé sur la nature de la TVP index (idiopathique ou provoquée), certaines nouvelles données commencent à sélectionner d'autres paramètres pour optimiser cette décision. Récemment, l'utilisation de D-dimères s'est avérée efficace pour sélectionner la durée de l'OAC ; cependant, cette enquête n'a évalué que les patients atteints de TVP idiopathique et, de plus, l'utilisation des D-dimères ne peut pas être facilement gérée par la plupart des institutions.

Dans des études prospectives antérieures menées chez des patients atteints de TVP symptomatique, la présence d'un thrombus résiduel était associée à un risque accru de récidives thrombotiques soit en cas de thrombose veineuse idiopathique soit provoquée. Fait intéressant, des événements récurrents se sont produits non seulement dans les veines précédemment affectées, mais également dans d'autres sites, suggérant ainsi que la thrombose veineuse résiduelle (RVT) peut exprimer un statut pro-thrombotique. Sur la base de ces résultats, la détection de RVT peut donc être utile pour établir la durée de l'anticoagulation. Récemment, nous avons mené une étude de suivi prospective randomisée chez des patients présentant un premier épisode de TVP symptomatique traités par OAT pendant 3 mois chez lesquels la durée de l'OAT était basée sur les résultats de RVT. Chez les patients sans RVT, le risque de récidive de TVP était faible même si le traitement était arrêté après seulement 3 mois.

Pour confirmer davantage nos données préliminaires et pour faire respecter la sécurité de la suspension de l'OAT après 3 mois chez les patients sans RVT, nous avons mené une étude prospective chez des patients atteints de TVP idiopathique des membres inférieurs.

MÉTHODES Patients de l'étude. Les patients présentant un premier épisode documenté de TVP proximale non provoquée et provoquée seront éligibles pour l'étude s'ils ont terminé au moins trois mois d'OAT (INR cible 2,5, plage 2,0-3,0). Les TVP non provoquées sont définies comme des épisodes thrombotiques survenus chez des individus apparemment en bonne santé. Les patients atteints d'un cancer actif, d'une espérance de vie limitée, d'un syndrome des anticorps antiphospholipides ou d'un autre statut thrombophile connu (tel qu'un déficit en antithrombine), d'une maladie hépatique grave, ceux qui vivaient trop loin du centre seront exclus de l'étude. L'étude a été approuvée par les comités d'examen institutionnels de tous les centres participants. Tous les patients inscrits fourniront un consentement éclairé écrit.

Étudier le design. Il s'agit d'une étude prospective multicentrique chez des patients avec un premier épisode de TVP proximale symptomatique détecté par Compression UltraSonography (C-US) et recevant OAT [warfarine (Coumadin, Bristol Myers Squibb) pendant 3 mois. À ce stade, les sujets qui ont accepté de participer subissent un examen physique pour évaluer les conditions cliniques de base et exclure les contre-indications. Une C-US du système veineux profond proximal des deux jambes sera réalisée, en mesurant les diamètres de tout thrombus détectable dans la veine fémorale commune (CFV) et les veines poplitées (PV). Les images seront obtenues en coupe transversale uniquement. La compressibilité de la lumière sera ensuite évaluée sur CFV et PV par une légère pression de la sonde, comme décrit précédemment. En bref, les diamètres majeur et mineur du segment veineux sont mesurés et enregistrés avant et après compression. Les résultats C-US sont notés comme "absence de RVT" lorsque le thrombus résiduel occupait, à compressibilité maximale, moins de 40 % de la surface de la veine. Les patients sans RVT ne continueront pas l'anticoagulation (groupe B), tandis que ceux avec RVT continueront l'OAT (INR 2.0-3.0) pendant au moins 9 mois supplémentaires.

Résultats de l'étude et suivi. À partir de la visite d'affectation, les patients seront suivis pendant au moins un an après l'arrêt du TAO ; pendant la période de suivi, les patients seront contactés par les centres cliniques tous les 3 mois. L'échographie-chirurgie sera réalisée uniquement en cas de suspicion de TVP symptomatique récurrente. Le résultat de l'étude est le composite de la thromboembolie veineuse récurrente confirmée (y compris la TVP et/ou l'embolie pulmonaire mortelle ou non mortelle) et des événements hémorragiques majeurs depuis la TVP index jusqu'au dernier jour de suivi. En cas de suspicion de récidive de TVP, les résultats de l'échographie seront comparés à l'examen précédent. Un diagnostic de thrombose veineuse récurrente est posé si un segment précédemment entièrement compressible (contralatéral ou ipsilatéral) est devenu incompressible. En l'absence d'un C-US normal antérieur, une récidive de TVP est diagnostiquée si un thrombus précédemment non occlusif s'est transformé en thrombus occlusif, à condition que la surface veineuse avant la compression ait augmenté > 4 mm ); dans des cas indéterminés, une phlébographie de contraste a été réalisée. Chez les patients suspects d'embolie pulmonaire, le diagnostic de récidive est basé sur des algorithmes objectifs utilisant la probabilité clinique, la scintigraphie pulmonaire de ventilation-perfusion/la tomodensitométrie hélicoïdale, l'échographie de compression et/ou les D-dimères si indiqués. Le diagnostic d'hémorragie cliniquement pertinente sera posé en cas de diminution du taux d'hémoglobine > 2,0 gr/dl, rétropéritonéale, intracrânienne ou engageant le pronostic vital. Les patients ont été invités à contacter immédiatement le centre clinique si des symptômes évoquant une thromboembolie veineuse ou un saignement se développaient. Tous les événements suspects et tous les décès seront évalués par un comité central d'adjudication dont les membres ne connaissaient pas le nom du sujet, le centre d'inscription, les résultats du C-US et le groupe assigné.

Analyses statistiques. Les différences de base entre les groupes seront évaluées par le test du chi carré (correction de Yates) pour les variables catégorielles et le test t ou le test U de Mann-Withney pour les variables continues, selon le cas. Les données seront analysées en intention de traiter. Les courbes de survie de Kaplan-Meier sont tracées pour estimer l'incidence cumulée de thromboembolie veineuse récurrente symptomatique et d'hémorragie majeure. Les patients qui, au cours de l'étude, développeront des conditions cliniques interférant avec les résultats de l'étude (comme une cardiopathie ischémique, un cancer, un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse superficielle, etc.) et quitteront le groupe assigné seront régulièrement suivis et inclus dans l'analyse. Les rapports de risque et leurs intervalles de confiance à 95 % seront calculés à l'aide du modèle de risques proportionnels de Cox. Les données seront analysées à l'aide du progiciel statistique Prism (version 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) et du progiciel statistique SPSS (version 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL).