Bioekvivalenssitutkimus laastareista, joilla on eri vapautumisprofiilit

Ensisijaisena tavoitteena oli määrittää norelgestromiini/etinyyliestradioli (NGMN/EE) transdermaalisen ehkäisyjärjestelmän erän bioekvivalenssi, jonka kumulatiivinen vapautumisprofiili on alle spesifikaation alarajan (matala spec. erä) verrattuna tällä hetkellä markkinoilla olevaan EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL-erään. ESTRADIOL, jonka kumulatiivinen vapautumisprofiili on hyvin spesifikaatiorajojen sisällä (viiteerä), pakaraan levityksen jälkeen. Tämä oli yhden keskuksen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kaksisuuntainen crossover-tutkimus. Kaksoissokkohoitovaihe sisälsi kaksi 7 päivän hoitojaksoa, jotka erotettiin 28 päivän pesujaksolla. Turvallisuutta arvioitiin koko tutkimuksen ajan. Tutkimuspopulaatio koostui terveistä 18-45-vuotiaista naisista, jotka painoivat vähintään 110 puntaa ja joiden painoindeksi (BMI) oli 16-29,9 kg/m2 ja hematokriitti vähintään 36%. Tukikelpoiset potilaat jaettiin satunnaisesti yhteen kahdesta hoitojaksoryhmästä. Jokaiselle potilaalle kiinnitettiin 20 cm2 NGMN/EE-depotlaastarin pakaraan ja sitä käytettiin 7 päivän ajan. Kaksikymmentäkahdeksan päivää ensimmäisen laastarin poistamisen jälkeen (jakson 2 päivä 36) potilas siirtyi toiseen hoitoon. Kunkin laastarin poiston jälkeen iho tarkastettiin punoituksen ja turvotuksen varalta. Verinäytteitä kerättiin lääkeainepitoisuuksien mittaamiseksi 7 päivän käyttöjaksojen aikana ja 3 päivän ajan kunkin laastarin poistamisen jälkeen. Potilaille soitettiin viikoittain pesujakson aikana muistuttamaan heitä käyttämään varaehkäisyä. Viimeisen verinäytteen ottamisen jälkeen päivänä 46 tai tapauksissa, joissa potilas vetäytyi tutkimuksesta aikaisin, suoritettiin hoidon jälkeisiä toimenpiteitä, mukaan lukien fyysiset ja gynekologiset tutkimukset, elintoiminnot, laboratorioarvioinnit ja seerumin raskaustesti. Seuraavat farmakokineettiset parametrit piti arvioida NGMN:lle, NG:lle ja EE:lle matalan spektaakkelin ja EVRANORELGESTROMIN/ETINYLIESTRADIOLI-laastarin asettamisen jälkeen: Cmax - suurin havaittu seerumipitoisuus laastarin kiinnittämisen jälkeen; tmax - seerumin maksimipitoisuuden aika laastarin kiinnittämisen jälkeen; Css - keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus NGMN:lle ja EE:lle laastarin kiinnittämisen jälkeen laskettuna keskimääräisenä pitoisuutena 48 ja 168 tunnin välillä; Cavg - maakaasun keskimääräinen pitoisuus laskettuna AUC168/168:na; AUC - NGMN:n, NG:n ja EE:n seerumin pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala käyttäen lineaarista puolisuunnikkaan muotoista summausta tiedoista, jotka on saatu laastarin kiinnityksen jälkeen ajankohdasta 0 (annostus) 168 tuntiin annoksen jälkeen (AUC168), ajankohdasta 0 - 240 tuntia annoksen jälkeen (AUC240), ajasta 0 äärettömään (AUCinf) ja hetkestä 0 viimeiseen mitattavissa olevaan EE:n pitoisuuteen (AUClast); ja t½ - näennäinen terminaalinen puoliintumisaika, laskettuna (ln2/ke), jossa ke on seerumin konsentraatio-aikakäyrän terminaalisen log-lineaarisen vaiheen kaltevuus. Laastarin tarttuvuus arvioitiin ja pisteet laskettiin yhteen. Bioekvivalenssin arviointi perustuu 90 %:n luottamusvälien käyttöön (kahdelle yksipuoliselle testimenettelylle) farmakokineettisten parametrien, AUC240:n ja Css:n keskiarvojen suhteille (alhainen spektaakkeli EVRANORELGESTROMIN/ETINYLIESTRADIOLiin), NGMN:lle ja EE:lle. Näitä kahta formulaatiota pidetään bioekvivalenttina, jos 90 %:n luottamusvälit ovat 80 % - 125 % rajoissa sekä AUC240:lle että Css:lle NGMN:n ja EE:n osalta. Turvallisuusarvioinnit perustuivat haittatapahtumiin, mukaan lukien punoitus ja levityskohdan reaktio sekä muutokset fyysisessä ja gynekologisessa tutkimuksessa (mukaan lukien rintatutkimukset), elintoimintoihin, 12-kytkentäiseen EKG:hen ja kliinisen laboratoriotestin tuloksiin ennen tutkimusta ja sen jälkeen. Tehtiin seerumin raskaustesti ja virtsan lääkeseulonta. Seulonnasta saadut muutokset koottiin yhteen kuvaavien tilastojen avulla. Yksi pieni spesifinen erä tai EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL laastari (20 cm2 transdermaalinen ehkäisyjärjestelmä) sisältää NGMN 6,0 mg ja EE 0,75 mg. Jokainen koehenkilö piti pakaraan laastaria (alhainen spesifinen erä tai EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL) 7 päivän ajan tietokoneella luodun satunnaistusohjelman mukaisesti. Huuhtelujakso oli 28 päivää. Potilaat siirtyivät sitten toiseen hoitoon 7 päivän ajaksi.