Étude de bioéquivalence de patchs avec différents profils de libération

L'objectif principal était de déterminer la bioéquivalence d'un lot de système contraceptif transdermique norelgestromine/éthinylestradiol (NGMN/EE) avec un profil de libération cumulée inférieur à la limite inférieure des spécifications (lot de faible spécification) par rapport à un lot actuellement commercialisé d'EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL avec un profil de libération cumulée bien dans les limites des spécifications (lot de référence), après application sur la fesse. Il s'agissait d'une étude monocentrique, randomisée, en double aveugle, croisée à 2 voies. La phase de traitement en double aveugle comprenait deux périodes de traitement de 7 jours séparées par une période de sevrage de 28 jours. La sécurité a été évaluée tout au long de l'étude. La population à l'étude était composée de femmes en bonne santé âgées de 18 à 45 ans inclusivement, qui pesaient au moins 110 livres avec un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 16 et 29,9 kg/m2 et un hématocrite d'au moins 36 %. Les patients éligibles ont été assignés au hasard à 1 des 2 groupes de séquence de traitement. Un patch contraceptif transdermique NGMN/EE de 20 cm2 (lot de faible spécification [test] ou EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL [référence]) a été appliqué à chaque patiente sur la fesse et porté pendant 7 jours. Vingt-huit jours après le retrait du premier patch (jour 36 de la période 2), le patient est passé à l'autre traitement. Après le retrait de chaque patch, la peau a été vérifiée pour détecter les rougeurs et les gonflements. Des échantillons de sang ont été prélevés pour mesurer les concentrations de médicament pendant les périodes de port de 7 jours et pendant 3 jours après le retrait de chaque patch. Les patientes ont été téléphonées chaque semaine pendant la période de sevrage pour leur rappeler d'utiliser une contraception d'appoint. Après le dernier prélèvement d'échantillon de sang au jour 46, ou dans les cas où la patiente s'est retirée prématurément de l'étude, des procédures post-traitement comprenant des examens physiques et gynécologiques, des signes vitaux, des évaluations de laboratoire et un test de grossesse sérique ont été effectuées. Les paramètres pharmacocinétiques suivants devaient être estimés pour le NGMN, le NG et l'EE après l'application d'un lot à faible spécification et du patch EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL : Cmax - concentration sérique maximale observée après l'application du patch ; tmax - temps de concentration sérique maximale après l'application du patch ; Css - concentration moyenne à l'état d'équilibre pour NGMN et EE après application du patch calculée comme la concentration moyenne entre 48 et 168 heures ; Cavg - concentration moyenne pour NG calculée comme AUC168/168 ; ASC - l'aire sous la courbe concentration sérique-temps pour NGMN, NG et EE en utilisant une sommation trapézoïdale linéaire à partir des données obtenues après l'application du patch du temps 0 (dosage) à 168 heures après la dose (AUC168), du temps 0 à 240 heures post-dose (AUC240), du temps 0 à l'infini (AUCinf) et du temps 0 à la dernière concentration mesurable pour l'EE (AUClast); et t½ - demi-vie terminale apparente, calculée comme (ln2/ke) où ke est la pente de la phase log-linéaire terminale de la courbe concentration sérique-temps. L'adhérence du patch a été évaluée et les scores résumés. L'évaluation de la bioéquivalence sera basée sur l'utilisation d'intervalles de confiance à 90 % (pour 2 procédures de test unilatérales) pour les rapports des paramètres pharmacocinétiques moyens (lot de faible spécification à EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL), AUC240 et Css pour NGMN et EE. Les 2 formulations seront considérées comme bioéquivalentes si les intervalles de confiance à 90 % se situent dans les limites de 80 % à 125 % pour l'AUC240 et la Css pour le NGMN et l'EE. Les évaluations de l'innocuité étaient basées sur les événements indésirables, y compris l'érythème et la réaction au site d'application et les changements dans les examens physiques et gynécologiques (y compris les examens des seins), les signes vitaux, les ECG à 12 dérivations et les résultats des tests de laboratoire clinique de la pré- à la post-étude. Un test de grossesse sérique et un dépistage de drogue dans l'urine ont été effectués. Les changements par rapport au dépistage ont été résumés à l'aide de statistiques descriptives. Un seul lot à faible spécification ou patch EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL (système contraceptif transdermique de 20 cm2) contient 6,0 mg de NGMN et 0,75 mg d'EE. Chaque sujet a porté un patch (lot à faible spécification ou EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL) sur la fesse pendant 7 jours, selon un schéma de randomisation généré par ordinateur. Il y avait une période de sevrage de 28 jours. Les patients sont ensuite passés à l'autre traitement pendant 7 jours.