Estudio de bioequivalencia de parches con diferentes perfiles de liberación

El objetivo principal fue determinar la bioequivalencia de un lote de sistema anticonceptivo transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (NGMN/EE) con un perfil de liberación acumulativo por debajo del límite inferior de las especificaciones (lote de baja especificación) en comparación con un lote comercializado actualmente de EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL con un perfil de liberación acumulativo dentro de los límites de las especificaciones (lote de referencia), después de la aplicación en los glúteos. Este fue un estudio cruzado de 2 vías, aleatorizado, doble ciego y de un solo centro. La fase de tratamiento doble ciego incluyó dos períodos de tratamiento de 7 días separados por un período de lavado de 28 días. La seguridad se evaluó durante todo el estudio. La población de estudio estuvo compuesta por mujeres sanas de 18 a 45 años inclusive, que pesaron al menos 110 libras con un índice de masa corporal (IMC) entre 16 y 29,9 kg/m2 y un hematocrito de al menos 36%. Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente a 1 de 2 grupos de secuencia de tratamiento. Se aplicó un parche anticonceptivo transdérmico de NGMN/EE de 20 cm2 (lote de baja especificación [prueba] o EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL [referencia]) a cada paciente en la nalga y se usó durante 7 días. Veintiocho días después de retirar el primer parche (Día 36 del Período 2), el paciente pasó al otro tratamiento. Después de quitar cada parche, se examinó la piel en busca de enrojecimiento e hinchazón. Se recogieron muestras de sangre para medir las concentraciones de fármaco durante los períodos de uso de 7 días y durante 3 días después de retirar cada parche. Se llamó por teléfono a los pacientes semanalmente durante el período de lavado para recordarles que usaran anticonceptivos de respaldo. Después de la última extracción de muestra de sangre el día 46, o en los casos en que la paciente se retiró antes del estudio, se realizaron procedimientos posteriores al tratamiento, incluidos exámenes físicos y ginecológicos, signos vitales, evaluaciones de laboratorio y una prueba de embarazo en suero. Se estimaron los siguientes parámetros farmacocinéticos para NGMN, NG y EE después de la aplicación del parche de lote de baja especificación y EVRANORELGESTROMIN/ETINIL ESTRADIOL: Cmax: concentración sérica máxima observada después de la aplicación del parche; tmax - tiempo de concentración sérica máxima después de la aplicación del parche; Css: concentración media en estado estacionario de NGMN y EE después de la aplicación del parche calculada como la concentración media entre 48 y 168 horas; Cavg - concentración promedio de GN calculada como AUC168/168; AUC: el área bajo la curva de concentración sérica-tiempo para NGMN, NG y EE utilizando la suma trapezoidal lineal de los datos obtenidos después de la aplicación del parche desde el tiempo 0 (dosificación) hasta 168 horas después de la dosis (AUC168), desde el tiempo 0 a 240 horas posdosis (AUC240), desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUCinf) y desde el tiempo 0 hasta la última concentración medible de EE (AUClast); y t½ - vida media terminal aparente, calculada como (ln2/ke) donde ke es la pendiente de la fase log-lineal terminal de la curva de concentración sérica-tiempo. Se evaluó la adhesión del parche y se resumieron las puntuaciones. La evaluación de la bioequivalencia se basará en el uso de intervalos de confianza del 90 % (para 2 procedimientos de prueba unilaterales) para las proporciones de los parámetros farmacocinéticos medios (lote de baja especificación para EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL), AUC240 y Css para NGMN y EE. Las 2 formulaciones se considerarán bioequivalentes si los intervalos de confianza del 90 % se encuentran dentro de los límites del 80 % al 125 % para AUC240 y Css para NGMN y EE. Las evaluaciones de seguridad se basaron en los eventos adversos, incluidos el eritema y la reacción en el lugar de aplicación y los cambios en los exámenes físicos y ginecológicos (incluidos los exámenes de los senos), los signos vitales, los ECG de 12 derivaciones y los resultados de las pruebas de laboratorio clínico antes y después del estudio. Se realizaron pruebas de embarazo en suero y detección de drogas en orina. Los cambios del cribado se resumieron mediante estadísticas descriptivas. Un solo lote de baja especificación o parche de EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL (sistema anticonceptivo transdérmico de 20 cm2) contiene NGMN 6,0 mg y EE 0,75 mg. Cada sujeto usó un parche (lote de baja especificación o EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL) en la nalga durante 7 días, de acuerdo con un programa de aleatorización generado por computadora. Hubo un período de lavado de 28 días. Luego, los pacientes pasaron al otro tratamiento durante 7 días.